A doença celíaca é uma condição autoimune crônica que afeta o intestino delgado em indivíduos geneticamente predispostos, atingindo cerca de 1% a 2% da população mundial. É mais prevalente em grupos considerados de risco, sobretudo parentes de celíacos e portadores de outras doenças autoimunes, como diabetes tipo 1. Estima-se que a frequência da doença possa ter aumentado de quatro a cinco vezes nos últimos 50 anos.
É uma condição caracterizada por uma reação imunológica adversa ao glúten, que resulta em inflamação e atrofia das vilosidades intestinais, comprometendo a absorção de nutrientes e levando a uma série de manifestações clínicas.
A etiologia da doença celíaca é multifatorial, envolvendo fatores ambientais e, principalmente, genéticos. Nesse sentido, a investigação genética assume um protagonismo importante no diagnóstico e manejo da condição.
Os avanços atuais na pesquisa molecular permitiram uma compreensão mais profunda dos mecanismos patogênicos da doença celíaca. Técnicas de PCR em tempo real são empregadas para explorar e pesquisar as principais variantes genéticas associadas à susceptibilidade à doença e resposta ao tratamento.
Para entender a relevância da investigação genética da doença celíaca, preparamos este conteúdo, no qual você encontrará informações detalhadas sobre o exame, como é realizado, quando solicitar e como fazer a correta interpretação dos resultados.
Manifestação clínica da doença celíaca
As manifestações clínicas da doença celíaca podem variar amplamente, desde formas assintomáticas até quadros graves de má absorção de nutrientes. Nos casos clássicos, a doença se manifesta com sintomas gastrointestinais, tais como:
- diarreia crônica;
- esteatorreia;
- dor abdominal;
- distensão abdominal.
A má absorção de nutrientes pode levar a deficiências nutricionais, manifestando-se como perda de peso, anemia ferropriva, osteopenia ou osteoporose e hipoproteinemia.
Além das manifestações gastrointestinais, a doença celíaca pode apresentar-se com sintomas extraintestinais. Entre eles, destacam-se a dermatite herpetiforme, uma erupção cutânea pruriginosa e vesicular, e a ataxia cerebelar, que pode ocorrer em associação com a neuropatia periférica. Outras manifestações incluem elevações inexplicáveis de transaminases, infertilidade, abortos recorrentes e distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade.
A doença celíaca pode ser silenciosa, com indivíduos que possuem as características histológicas de enteropatia celíaca no intestino delgado, mas que não apresentam sintomas clínicos evidentes. Pode ser classificada, ainda, como doença potencial, caracterizada pela presença de marcadores sorológicos positivos e genética compatível, porém sem as alterações histológicas típicas. Ambos os casos requerem vigilância, devido ao risco de desenvolvimento de sintomas clínicos ou complicações associadas.
Aspectos genéticos e imunológicos
Conforme mencionado, a predisposição genética é um dos principais fatores associados à doença e sua manifestação clínica. A maioria dos pacientes celíacos apresenta os alelos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, localizados no complexo principal de histocompatibilidade (HLA) no cromossomo 6. Esses alelos codificam moléculas HLA de classe II, que apresentam peptídeos derivados do glúten às células T CD4+, desencadeando a resposta imunológica patológica.
Cerca de 95% dos pacientes com doença celíaca expressam o heterodímero HLA-DQ2 (DQA105/DQB102), enquanto os 5% restantes apresentam o HLA-DQ8 (DQA103/DQB103:02). Esses alelos codificam moléculas que apresentam peptídeos derivados de glúten às células T CD4+ no intestino delgado, provocando uma resposta imunológica inflamatória.
Investigação molecular da doença celíaca
A investigação molecular da doença celíaca envolve primariamente a pesquisa dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ8, em razão de sua forte associação com a doença. O exame é realizado utilizando técnicas de biologia molecular, como a reação de PCR em tempo real e o sequenciamento de DNA, garantindo mais segurança e rapidez na liberação dos resultados.
Diferentes etapas precisam ser executadas. A partir de amostras de sangue coletadas do paciente, o DNA é extraído das células nucleadas. Esse DNA é amplificado, utilizando PCR em tempo real, onde as regiões específicas dos genes HLA-DQ são amplificadas.
Em seguida, os produtos amplificados são sequenciados e analisados para identificar a presença dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ8. O tempo estimado para a liberação dos resultados é de 15 dias, e não há a necessidade de preparo prévio por parte do paciente para a realização do exame.
Quando solicitar o exame e como interpretá-lo?
O exame genético é uma ferramenta diagnóstica extremamente útil, entretanto, sua aplicação deve ser cuidadosamente considerada em contextos clínicos específicos, incluindo o rastreamento de grupos de risco, a resolução de discordâncias entre testes sorológicos e histológicos e a exclusão da doença em casos incertos.
Rastreamento em grupos de risco
Indivíduos pertencentes a grupos de risco, como familiares de primeiro grau de pacientes com doença celíaca, devem ser considerados para o exame genético. A detecção dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ8, em parentes próximos, pode auxiliar no rastreamento precoce e na vigilância contínua, uma vez que esses indivíduos apresentam um risco aumentado de desenvolver a doença.
Testes sorológicos e histológicos discordantes
Para os casos em que há discordância entre os resultados dos testes sorológicos e histológicos, o exame genético pode ser útil para esclarecer o diagnóstico. Por exemplo, um paciente com sintomas sugestivos de doença celíaca, mas com sorologia negativa e biópsia intestinal inconclusiva, pode se beneficiar da realização do exame genético. A presença dos alelos HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 pode justificar a continuidade da investigação, enquanto a ausência desses alelos torna o diagnóstico de doença celíaca altamente improvável.
O exame genético também é altamente relevante para excluir a possibilidade de doença em indivíduos com risco moderado a baixo, mas que apresentam sintomas inespecíficos ou resultados de outros testes ambíguos. A ausência dos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ8 pode fornecer uma segurança adicional ao médico e ao paciente de que a doença celíaca não é a causa subjacente dos sintomas apresentados.
Interpretação dos resultados do exame genético
A ausência desses alelos pode excluir o diagnóstico de doença celíaca, considerando o alto valor preditivo negativo do teste. Essa informação pode ser particularmente útil em casos de diagnóstico diferencial complexo, permitindo a exclusão da doença celíaca como causa dos sintomas e direcionando a investigação para outras etiologias possíveis.
O diagnóstico diferencial inclui outras condições que podem causar sintomas semelhantes, como a síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias intestinais, insuficiência pancreática exócrina e intolerância à lactose.
Já a detecção dos alelos HLA-DQ2 e/ou HLA-DQ8 indica uma predisposição genética para a doença celíaca. É importante lembrar que a presença desses alelos não é diagnóstica, mas sugere uma susceptibilidade, visto que são encontrados em aproximadamente 30% da população geral.
Portanto, a avaliação clínica deve continuar com testes sorológicos (anticorpos antitransglutaminase tecidual e antiendomísio) e, se necessário, biópsia duodenal para confirmar a inflamação característica da mucosa. A interpretação adequada dos resultados do exame genético, em conjunto com a avaliação clínica e outros testes diagnósticos, é crucial para o diagnóstico e a gestão eficaz da doença celíaca.
A genética tem assumido um protagonismo cada vez mais preponderante na medicina diagnóstica. Para compreender mais profundamente como os exames genéticos podem contribuir na sua rotina clínica, acesse o conteúdo sobre como utilizar testes genéticos para o diagnóstico de doenças. Boa leitura!
Referências:
Almeida LM, Gandolfi L, Pratesi R, Uenishi RH, de Almeida FC, Selleski N, Nóbrega YK. Presence of DQ2.2 Associated with DQ2.5 Increases the Risk for Celiac Disease. Autoimmune Dis. 2016;2016:5409653. doi: 10.1155/2016/5409653
Caio G, Volta U, Sapone A, Leffler DA, De Giorgio R, Catassi C, Fasano A. Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Med. 2019 Jul 23;17(1):142. doi: 10.1186/s12916-019-1380-z
Selleski N, Almeida LM, Almeida FC, Gandolfi L, Pratesi R, Nóbrega YK. Simplifying celiac disease predisposing HLA-DQ alleles determination by the real time PCR method. Arq Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;52(2):143-6. doi: 10.1590/S0004-28032015000200013