A síndrome de Turner é uma condição rara em mulheres, associada à perda completa ou parcial de um cromossomo X. Foi inicialmente descrita pelo médico Henry Turner, em 1938, e é caracterizada por uma série de alterações físicas, além de complicações médicas, como malformações cardíacas congênitas, distúrbios endócrinos e alterações reprodutivas.
Estima-se que a prevalência da síndrome de Turner seja, em média, de 50 casos a cada 100 mil mulheres, em diferentes populações étnicas. Segundo estudos, a idade mediana de diagnóstico é de 15 anos, embora muitas mulheres portadoras da síndrome não sejam diagnosticadas até a idade adulta.
O diagnóstico tardio e, consequentemente, o tratamento inadequado são uma das principais causas para o aumento da morbidade e mortalidade da síndrome de Turner. Portanto, o diagnóstico precoce constitui uma importante ferramenta para prevenção e tratamento, resultando em significativas melhorias quanto à qualidade e expectativa de vida das pacientes.
Nesse sentido, recentes avanços propiciaram a inclusão da síndrome de Turner em testes de triagem neonatal, como o Teste Genético da Bochechinha. Continue a leitura deste conteúdo para saber mais informações sobre o teste.
O que é a síndrome de Turner?
A síndrome de Turner é uma alteração cromossômica que afeta mulheres fenotípicas que possuem um cromossomo X intacto e ausência completa ou parcial do segundo cromossomo sexual, em associação com uma ou mais manifestações clínicas. As portadoras da síndrome podem apresentar diferentes cariótipos, que incluem a perda total de um cromossomo X (45,X), bem como seus mosaicos (45,X/46,XX; 45,X/47,XXX; entre outros).
Quanto às alterações em genes associados, até o momento, apenas o gene SHOX (do inglês Short stature HOmeobox-cotainig gene, relacionado à baixa estatura), situado na região pseudoautossômica 1 dos cromossomos X e Y, possui evidências contundentes de sua ligação ao fenótipo de Turner. O gene SHOX está relacionado, em parte, ao déficit de crescimento apresentado pelas portadoras da síndrome.
O quadro clínico associado à síndrome de Turner é caracterizado por baixa estatura, puberdade atrasada, disgenesia ovariana, hipogonadismo hipergonadotrófico, infertilidade, malformações congênitas do coração, osteoporose, distúrbios autoimunes e distúrbios endócrinos, como o diabetes.
A morbidade e a mortalidade aumentam significativamente em mulheres com síndrome de Turner em razão da ampla gama de doenças associadas, exigindo vigilância constante à medida que a pessoa envelhece. Estudos epidemiológicos apontam para uma perda de expectativa de vida de 13 a 15 anos em mulheres diagnosticadas, em comparação à população em geral. Indicam, ainda, que até 50% da mortalidade seja atribuível aos distúrbios cardiovasculares.
Mosaico na síndrome de Turner
O cariótipo mais frequente (pouco mais de 40%) entre as pacientes com síndrome de Turner é a monossomia não mosaico (45,X), mas uma heterogeneidade citogenética representativa também é observada, principalmente em relação aos cariótipos mosaicos.
O mosaicismo genético é definido como a presença de duas ou mais linhagens celulares com genótipos diferentes surgindo de um único zigoto em um mesmo indivíduo, podendo ocorrer de duas formas: mosaicismo germinativo ou mosaicismo somático.
O mosaicismo germinativo ocorre em mais de uma linhagem celular em células germinativas, podendo passar para a prole. Já o mosaicismo somático ocorre em mais de uma linhagem celular em células somáticas. Em geral, não passa para a prole, pois os espermatozoides e ovócitos (células germinativas) não são afetados.
O cariótipo mosaico mais recorrente na síndrome de Turner é o 45,X/46,XX, encontrado em 15% a 25% dos casos. Outros cariótipos incluem várias formas de mosaicismo, que podem ter três ou mais linhagens celulares diferentes, com rearranjos do cromossomo X (isocromossomo Xq, deleções de Xp e outros rearranjos).
Os maiores índices de morbidade e mortalidade estão associados à monossomia não mosaico, enquanto o cariótipo mosaico está, geralmente, associado ao fenótipo mais favorável e com grande variabilidade clínica em relação aos distúrbios cardiovasculares, metabólicos, renais e reprodutivos.
Por outro lado, outras pesquisas já demonstraram que a perda do cromossomo X em mosaico pode ser um possível elemento-chave para uma variedade de doenças multifatoriais associadas à síndrome, incluindo distúrbios no neurodesenvolvimento. Assim, é fundamental considerar o grau de mosaicismo apresentado pela paciente no momento do diagnóstico.
Teste Genético da Bochechinha
Como mencionamos, o diagnóstico precoce da síndrome de Turner é essencial para o tratamento e a prevenção do desenvolvimento de complicações médicas que possam prejudicar a saúde do paciente. Atualmente, é possível realizar a detecção precoce da síndrome por meio do teste pré-natal não invasivo (NIPT), exame de triagem no qual é possível identificar anormalidades cromossômicas no feto por meio do sangue materno.
Recentes avanços permitiram também a inclusão da síndrome de Turner na triagem neonatal, especialmente por meio da utilização do Teste Genético da Bochechinha, um exame capaz de identificar alterações em mais de 390 genes associados a doenças tratáveis em recém-nascidos.
O teste é feito a partir de uma amostra de DNA coletada da mucosa bucal do bebê, analisada posteriormente por meio da tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS). O objetivo do teste é detectar alterações genéticas que podem causar problemas de saúde na infância ou na vida adulta, e iniciar o tratamento o mais cedo possível.
O Teste Genético da Bochechinha é complementar aos exames básicos de triagem neonatal, como o Teste do Pezinho, e pode ser realizado já no primeiro dia de vida do bebê.
Inclusão da síndrome de Turner no Teste Genético da Bochechinha
A inclusão da síndrome de Turner foi embasada em diversas pesquisas — entre elas, um estudo que utilizou uma métrica padronizada para classificar e facilitar as decisões médicas sobre o uso do sequenciamento genômico para triagem neonatal de diversas doenças.
Essa métrica teve como base a idade do paciente e avaliou basicamente cinco critérios, atribuindo escores para cada um deles:
- Gravidade do desfecho de interesse da condição;
- Probabilidade de manifestar o desfecho de interesse (penetrância);
- Eficácia da(s) intervenção(ões) para esse desfecho;
- Aceitabilidade ou carga da(s) intervenção(ões);
- Base de conhecimento da associação gene-doença.
Para a síndrome de Turner (monossomia não mosaico – 45,X), o principal desfecho clínico considerado foram anormalidades cardiovasculares, com idade típica para início dos sintomas e possível necessidade de intervenção médica ainda no estágio neonatal (encaminhamento a especialistas para vigilância e manejo preventivo).
Seguindo os cinco critérios analisados, a utilização da triagem por painel NGS atingiu uma pontuação elevada para a síndrome de Turner, sendo enquadrada na categoria de condições pediátricas com alta capacidade de ação terapêutica, se detectada ainda em estágios neonatais. Em suma, essas novas evidências suportam a inclusão da síndrome de Turner como uma das doenças rastreadas pelo Teste Genético da Bochechinha e auxiliam a detecção precoce da anomalia em neonatos sem características clínicas.
O Teste Genético da Bochechinha é um exame de triagem
Apesar da grande relevância do Teste Genético da Bochechinha, é muito importante enfatizar que os exames neonatais são indicados apenas para triagem e não devem ser utilizados para definir diagnóstico, principalmente para a síndrome de Turner.
Devido à incidência significativa de mosaicismo e da grande variabilidade fenotípica, normalmente só são reportados, no resultado do exame de triagem molecular, pacientes que apresentam um nível alto de mosaicismo ou que possuem monossomia não mosaico (45,X).
Essa prática é adotada porque estudos já constataram que muitas mulheres que apresentam um grau mais baixo de mosaicismo podem ser saudáveis e não desenvolver qualquer manifestação clínica ao longo da vida. Dessa forma, não será possível assegurar a utilidade clínica da informação e a necessidade de intervenções na infância nessas situações de mosaicismo.
Por outro lado, existem pacientes que apresentam manifestação clínica e podem apresentar resultados negativos no exame de triagem molecular. Por isso, como regra geral, para pacientes que possuem uma hipótese diagnóstica de síndrome de Turner (manifestações clínicas), o aconselhado é realizar o exame de cariótipo ou a citogenética convencional para confirmação.
A triagem neonatal molecular somente deverá ser realizada em crianças que, aparentemente, não apresentam problemas de saúde, visando detectar anormalidades que só seriam detectadas anos mais tarde. Se houver suspeita clínica — seja de síndrome de Turner ou de qualquer outra condição genética —, não é recomendado utilizar a triagem molecular pelo Teste Genético da Bochechinha.
Agora que você já se atualizou sobre os avanços na triagem neonatal molecular, indicamos a leitura do conteúdo Exames de citogenética: como usá-los na prática médica.
Referências:
Gravholt, C.H., Viuff, M.H., Brun, S. et al. Turner syndrome: mechanisms and management. Nat Rev Endocrinol 15, 601–614 (2019). https://doi.org/10.1038/s41574-019-0224-4
Gravholt CH, Viuff M, Just J, Sandahl K, Brun S, van der Velden J, Andersen NH, Skakkebaek A. The Changing Face of Turner Syndrome. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):33-69. doi: 10.1210/endrev/bnac016. PMID: 35695701.
Milko LV, O’Daniel JM, DeCristo DM, Crowley SB, Foreman AKM, Wallace KE, Mollison LF, Strande NT, Girnary ZS, Boshe LJ, Aylsworth AS, Gucsavas-Calikoglu M, Frazier DM, Vora NL, Roche MI, Powell BC, Powell CM, Berg JS. An Age-Based Framework for Evaluating Genome-Scale Sequencing Results in Newborn Screening. J Pediatr. 2019 Jun;209:68-76. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.12.027
Queremel Milani DA, Chauhan PR. Genetics, Mosaicism. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559193/
Vorsanova, S.G., Kolotii, A.D., Kurinnaia, O.S. et al. Turner’s syndrome mosaicism in girls with neurodevelopmental disorders: a cohort study and hypothesis. Mol Cytogenet 14, 9 (2021). https://doi.org/10.1186/s13039-021-00529-2
