As porfirias são um grupo de doenças metabólicas raras, causadas por defeitos enzimáticos no processo de biossíntese do heme, componente da hemoglobina. Essas condições se manifestam por crises clínicas variadas, desde sintomas neurológicos agudos a lesões cutâneas crônicas, o que pode dificultar o diagnóstico clínico. Nesse contexto, o uso de tecnologias genéticas, como o Sequenciamento de Nova Geração (NGS), surge como uma ferramenta importante para a investigação dessas enfermidades.
Embora o diagnóstico bioquímico ainda seja o padrão inicial, sobretudo durante crises agudas, a confirmação genética é fundamental para determinar o subtipo exato da doença, orientar o manejo clínico e oferecer aconselhamento genético adequado.
A seguir, abordaremos como o exame genético contribui para a identificação das porfirias, os principais genes envolvidos, os modos de herança, os benefícios da análise genética e suas limitações clínicas. Continue a leitura para se atualizar!
O papel do painel genético
O painel genético para porfirias é uma análise baseada em NGS que investiga simultaneamente múltiplos genes responsáveis pela biossíntese do heme. Essa abordagem permite a identificação de variantes associadas às diversas formas de porfiria.
O exame deve ser considerado em três cenários principais: após a confirmação bioquímica da doença em pacientes com manifestações clínicas sugestivas, mas não conclusivas; e para a triagem de familiares de indivíduos diagnosticados. Em muitos casos, porém, os sintomas são intermitentes e inespecíficos, o que justifica a aplicação do exame mesmo na ausência de alterações bioquímicas detectáveis fora de crises.
Com o avanço da tecnologia NGS, tornou-se viável e acessível realizar essa análise de forma simultânea e padronizada, o que reduz o tempo até o diagnóstico definitivo e facilita a definição do subtipo exato da doença, etapa crítica para o manejo clínico adequado.
Genes associados às porfirias
As porfirias são classificadas em dois grandes grupos, conforme o local predominante de acúmulo dos precursores tóxicos: hepáticas ou eritropoiéticas. Cada subtipo está relacionado a mutações específicas. Abaixo, segmentamos essas classificações.
Porfirias hepáticas
- Porfiria aguda intermitente (AIP): mutações no gene HMBS (hidroximetilbilano sintase).
- Porfiria variegata (VP): mutações no gene PPOX (protoporfirinogênio oxidase).
- Coproporfiria hereditária (HCP): mutações no gene CPOX (coproporfirinogênio oxidase).
- Deficiência de ALAD: mutações no gene ALAD (ácido aminolevulínico desidratase).
Porfirias cutâneas
- Porfiria cutânea tardia (PCT): alterações no gene UROD (uroporfirinogênio descarboxilase).
- Protoporfiria eritropoiética (EPP): mutações no gene FECH (ferroquelatase).
- Porfiria eritropoiética congênita (CEP): alterações no gene UROS (uroporfirinogênio III sintase).
- Protoporfiria eritropoiética ligada ao X: alterações no gene ALAS2 (5-aminolevulinato sintase, eritroide-específico).
Modos de herança genética
É preciso compreender que a maioria das porfirias é herdada de forma autossômica dominante, como é o caso da AIP, VP, HCP e PCT. Nesses casos, um único alelo mutado é suficiente para predispor à doença, ainda que a penetrância seja baixa. Ou seja, muitos portadores não desenvolvem sintomas clínicos.
Outros subtipos, como a CEP e a deficiência de ALAD, seguem padrão de herança autossômica recessiva, exigindo que ambos os alelos sejam mutados para que a doença se manifeste clinicamente. De modo geral, a variabilidade fenotípica, mesmo dentro de uma mesma família, é comum nas porfirias. Isso se deve tanto à penetrância variável quanto à influência de fatores ambientais, como exposição a medicamentos, infecções, hormônios e estresse.
Um terceiro mecanismo de herança é a forma ligada ao X, decorrente de variantes no gene ALAS2, e que pode apresentar mais gravidade e penetrância em indivíduos do sexo masculino, que são hemizigotos (têm apenas uma cópia do gene). Como as mulheres costumam ser heterozigotas, podem não apresentar manifestações clínicas ou apresentar quadro relativamente atenuado.
Benefícios do painel genético na investigação das porfirias
A principal vantagem do painel genético é a alta precisão diagnóstica, especialmente em casos com manifestações clínicas atípicas. Tal precisão ocorre porque a técnica possibilita analisar toda a região codificante dos genes associados às porfirias em uma única análise, otimizando tempo e recursos.
Além da identificação de mutações específicas, o exame guia o manejo clínico, pois cada subtipo de porfiria exige condutas terapêuticas diferentes. Por exemplo, pacientes com AIP necessitam evitar determinados fármacos hepatotóxicos, enquanto aqueles com EPP exigem proteção rigorosa contra a luz solar.
Do ponto de vista da saúde familiar, o exame proporciona aconselhamento genético adequado. Assim, é possível estimar a probabilidade de transmissão hereditária e realizar o rastreamento de outros indivíduos da família que estão sob risco de serem afetados pela condição.
Limitações do painel genético
Apesar dos avanços, o painel genético apresenta limitações. A principal é que não substitui a triagem bioquímica, essencial para detectar precursores metabólicos em atividade durante as crises agudas. Outro ponto é que, em algumas situações, o teste pode identificar variantes de significado incerto (VUS), isto é, variantes genéticas cuja relação com a doença ainda não está estabelecida.
A interpretação dos resultados exige correlação clínica e bioquímica, pois a simples presença de uma variante genética, por mais que seja classificada como patogênica ou provavelmente patogênica, não implica necessariamente em doença manifesta, já que nem sempre a penetrância de uma variante é completa. Portanto, é importante que os resultados sejam discutidos em conjunto com a história clínica, exames laboratoriais e manifestações do paciente.
O papel complementar dos testes genéticos na detecção das porfirias
Deve-se considerar que alguns fatores externos, como infecções, uso de álcool, medicamentos e estresse, influenciam fortemente as manifestações clínicas das porfirias. Tais agentes podem interferir nos resultados bioquímicos, aumentando as chances de falso-negativos ou positivos nos períodos de remissão ou intercrises.
Nesse sentido, o teste genético oferece um recurso complementar para confirmar a suspeita clínica mesmo quando os exames bioquímicos estão normais, principalmente em indivíduos com histórico familiar ou em avaliação pré-sintomática. Cabe lembrar que a integração entre a análise bioquímica e genética continua sendo a abordagem mais segura e exata para o diagnóstico das porfirias. Por isso, a correlação entre os achados clínicos, laboratoriais e genéticos permite uma estratificação mais precisa do risco, facilitando tanto a conduta médica quanto o acompanhamento longitudinal dos pacientes.
Sua aplicação adequada oportuniza não apenas confirmar o diagnóstico, mas também orientar intervenções terapêuticas mais eficazes, apoiar o aconselhamento genético e monitorar familiares em risco. Com isso, os testes genéticos consolidam-se como uma ferramenta de precisão na medicina personalizada.
Para aprofundar seus conhecimentos sobre o uso de exames genéticos no diagnóstico clínico, confira também nosso conteúdo sobre a Utilidade diagnóstica dos exames genéticos.
Referências:
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Yasuda, Makiko, and Robert J Desnick. “Murine models of the human porphyrias: Contributions toward understanding disease pathogenesis and the development of new therapies.” Molecular genetics and metabolism vol. 128,3 (2019): 332-341. doi:10.1016/j.ymgme.2019.01.007
MACHADO, Roberto. A ordem do discurso. Revista Discurso, São Paulo, n. 1, p. 5-32, 1971. Disponível em: https://www.revistas.usp.br/revistadc/article/download/46282/49937/55422
