A hematopoiese clonal de potencial indeterminado (ou CHIP, do inglês Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential) é um fenômeno hematológico caracterizado pela presença de mutações genéticas em células-tronco hematopoiéticas.
A presença dessas variantes genéticas é relativamente comum em pessoas idosas, sendo que a maioria dos pacientes que apresentam CHIP não desenvolve doenças hematológicas. Por outro lado, existem evidências que demonstram que a CHIP pode ser um potencial fator de risco para neoplasias hematológicas, como a leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas.
Estudos têm sugerido que a identificação dessas mutações pode servir como um marcador de risco para o desenvolvimento futuro dessas doenças. Isso destaca a necessidade de uma compreensão mais profunda da biologia por trás da CHIP e sua relação com a carcinogênese.
Neste conteúdo, apresentaremos a utilidade clínica da CHIP e suas relações com neoplasias hematológicas, doenças cardiovasculares e outras patologias.
O que é a hematopoiese clonal de significado incerto?
A CHIP é um fenômeno complexo que envolve mutações genéticas em células-tronco hematopoiéticas, conferindo vantagens seletivas e resultando em expansão clonal dessas populações celulares. Conceitualmente, a CHIP é definida pela presença de mutações adquiridas em células do sangue periférico, sem evidência adicional de neoplasia hematológica.
Estudos revelam que a prevalência de CHIP é relativamente baixa em indivíduos jovens (menos de 40 anos). No entanto, essa incidência aumenta progressivamente à medida que a idade avança, atingindo mais de 10% em pessoas saudáveis com mais de 70 anos. O aumento sugere uma intrínseca relação entre a CHIP e o envelhecimento, ressaltando a importância do entendimento desse fenômeno em contextos geriátricos.
A CHIP é frequentemente associada a uma série de mutações em genes relacionados à hematopoiese. Além das implicações hematológicas, a CHIP também está associada a um maior risco de doenças cardiovasculares.
Pesquisas recentes identificaram uma ligação entre mutações genéticas específicas, como os genes TET2, JAK2 e Ppm1d, e o desenvolvimento da hematopoiese clonal, sugerindo uma interconexão entre a saúde hematológica e cardiovascular. A presença dessas mutações pode contribuir para a ocorrência de condições como a aterosclerose e a hipertensão arterial, contrapondo a ideia de que a CHIP está restrita ao domínio hematológico.
A identificação precoce da CHIP e o desenvolvimento de estratégias de monitoramento eficazes podem ser fundamentais para entender e mitigar os riscos associados. Adicionalmente, a busca por intervenções terapêuticas que possam prevenir ou retardar a progressão para neoplasias representa uma área de pesquisa ativa e promissora.
Qual a relação da CHIP com as neoplasias hematológicas?
A CHIP é um fator de risco significativo para o desenvolvimento de neoplasias hematológicas. O risco de progressão aumenta quando há combinação da CHIP com anormalidades no hemograma e/ou padrões mutacionais específicos. Essa elevação de risco é particularmente evidente em pacientes com câncer, em que a CHIP eleva a probabilidade de desenvolver uma neoplasia mieloide relacionada à terapia, como resultado de tratamentos quimioterápicos ou radioterapia.
Na população geral, o risco de progressão para neoplasia hematológica é até dez vezes maior em portadores de CHIP quando comparado a indivíduos sem a alteração. Tanto as neoplasias mieloides quanto as linfoides podem ser sequelas da CHIP, embora as neoplasias mieloides sejam as mais frequentes.
Portadores de CHIP geralmente apresentam exames hematológicos normais, sendo que o único achado consistente está relacionado ao aumento na amplitude de distribuição dos glóbulos vermelhos (RDW).
Como mencionado, a CHIP pode aumentar o risco de neoplasias mieloides associadas ao tratamento em pacientes submetidos à quimioterapia e/ou radioterapia. Mutações em genes de resposta a danos no DNA, como TP53, PPM1D e CHEK2, são frequentes em pacientes com CHIP submetidos a tratamentos citotóxicos adicionais. Contudo, ainda não há evidências suficientes para modificar as diretrizes de tratamento com base na presença de CHIP.
Esses achados reforçam a ideia de que a CHIP representa uma condição pré-maligna com risco variável de progressão para neoplasias hematológicas, sendo crucial considerar fatores como padrões mutacionais, anormalidades no hemograma e a presença de condições clínicas específicas para avaliar o risco individual e orientar as decisões de tratamento.
Associação da CHIP com doenças cardiovasculares
A CHIP tem sido associada a diversas doenças não neoplásicas, como a doença cardiovascular aterosclerótica, insuficiência cardíaca isquêmica, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças autoimunes. Estudos identificaram uma ligação entre a CHIP em indivíduos saudáveis e desfechos cardiovasculares, incluindo aumento na mortalidade relacionada à doença cardíaca coronariana e ao acidente vascular cerebral isquêmico.
Análises posteriores estabeleceram uma associação entre a CHIP e a doença cardíaca coronariana, com um risco quase duas vezes maior para portadores de CHIP. Mutações no gene JAK2 representam um risco particularmente alto (aumento de até doze vezes) quando comparado a outros genes, como DNMT3A, TET2 e ASXL1.
Em indivíduos com eritrocitose inexplicada, não diagnosticada como neoplasia mieloide, a CHIP está associada a um aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular. Em conjunto, essas evidências indicam que a CHIP pode ser um novo fator de risco cardiovascular, comparável em magnitude aos fatores tradicionais, como hiperlipidemia e tabagismo.
Os mecanismos que conectam a CHIP e doenças cardiovasculares ainda não são totalmente compreendidos, mas estudos in vitro e in vivo indicam uma ligação mecanística entre mutações CHIP, estado pró-inflamatório das células mieloides e efeitos na aterosclerose e remodelação cardíaca. Essa associação pode ser influenciada, ainda, por efeitos fisiopatológicos recíprocos, sugerindo um ciclo vicioso entre doença cardiovascular e evolução clonal do compartimento hematopoiético.
Níveis elevados de biomarcadores de inflamação, como a interleucina (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa, foram observados em portadores de CHIP, assim como biomarcadores como a proteína C-reativa (PCR). A relação entre CHIP e citocinas inflamatórias pode ser relevante, devido ao potencial terapêutico de agentes anti-inflamatórios na aterosclerose.
A questão principal sobre como reduzir o risco cardiovascular em portadores de CHIP ainda carece de resposta definitiva, porém abordagens que incluem o controle de fatores de risco convencionais, a modificação de estilo de vida e os potenciais tratamentos anti-inflamatórios específicos estão sendo considerados.
Relação da CHIP com outras doenças
Atualmente, existem também evidências que vinculam a presença dessa condição a doenças imunológicas e inflamatórias, como artrite reumatoide, esclerose sistêmica, osteoartrite com subsequente artroplastia total do quadril e lúpus eritematoso sistêmico.
Estudos sugerem que alterações cromossômicas em mosaico podem aumentar o risco de várias infecções, incluindo sepse, pneumonia e infecções dos sistemas digestivo e geniturinário. Entretanto, esses dados não podem ser diretamente extrapolados para a CHIP em geral, uma vez que as alterações cromossômicas em mosaico representam um subconjunto específico da hematopoiese clonal.
A presença de CHIP também foi observada em pacientes portadores do vírus HIV, e há indícios de que a condição poderia interferir no efeito da terapia antirretroviral.
A CHIP foi recentemente associada à doença renal crônica, com uma associação negativa com a taxa de filtração glomerular estimada a partir da cistatina C. Uma análise detalhada revelou um risco significativamente maior de insuficiência renal, um escore basal mais elevado de risco de insuficiência renal e maior probabilidade de desenvolver complicações da doença renal crônica, incluindo anemia.
É importante frisar que, apesar do grande volume de evidências científicas, mais pesquisas estão atualmente em andamento para aprofundar o conhecimento sobre a CHIP e suas implicações clínicas. Todavia, a detecção dessas alterações pode ser uma ferramenta fundamental para auxiliar o manejo clínico de pacientes que possuem fatores de risco, incluindo o monitoramento do quadro clínico e a definição de tratamentos mais eficazes e direcionados.
Para aprofundar o seu conhecimento em doenças hematológicas, sugerimos a leitura do conteúdo sobre a utilidade diagnóstica do painel genético para neoplasias mieloides. Boa leitura!
Referências:
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