Apesar dos avanços na medicina nas últimas décadas, a morte súbita continua a ser um enorme desafio de saúde mundial, ceifando a vida de milhões de pessoas todos os anos.
A morte súbita pode ser causada por diferentes fatores, mas, sem dúvidas, sua associação com eventos e doenças cardíacas, incluindo condições genéticas, é a mais representativa. Acredita-se que a morte súbita cardíaca seja responsável por cerca de metade de todas as mortes cardíacas e em torno de 15 a 20% da mortalidade geral.
Nesse contexto, não raro observamos a veiculação, na mídia, de casos de atletas que morrem repentinamente, enquanto estão treinando ou competindo. Esse é apenas um exemplo de casos de morte súbita, sendo que muitos ocorrem de forma silenciosa e sequer são investigados.
Somada ao impacto na mortalidade, a morte súbita carrega, ainda, todo o trauma gerado, especialmente para os familiares dos pacientes, que enfrentam a difícil busca por uma explicação para a inesperada natureza do evento. A incerteza sobre as causas subjacentes e o medo de que outros membros da família possam estar em risco semelhante potencializam o impacto emocional.
Assim, a investigação genética de pessoas sobreviventes a eventos de morte súbita cardíaca, por meio de painéis moleculares, torna-se imprescindível quando uma causa não é identificada ou quando exames complementares indicam alterações sugestivas de causa genética.
Neste conteúdo, exploraremos informações muito importantes sobre condições genéticas associadas à morte súbita cardíaca e qual a utilidade clínica da investigação molecular nesses casos.
Quais as condições genéticas relacionadas à morte súbita?
Conforme mencionado, a causa de morte mais prevalente na morte súbita relaciona-se com doenças cardiovasculares, que, por sua vez, podem ser subdivididas em causas associadas às doenças arteriais coronarianas, principalmente o tipo aterosclerótico, e doenças cardiovasculares não coronarianas, amplo grupo que engloba condições genéticas cardíacas.
No grupo de condições genéticas, destacam-se as arritmias cardíacas e as cardiomiopatias, conforme descreveremos em mais detalhes a seguir.
Arritmias cardíacas
As arritmias cardíacas mais comumente associadas à morte súbita incluem as síndromes de Brugada, do QT longo e do QT curto, além da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.
Síndrome de Brugada
A síndrome de Brugada é uma condição cardíaca hereditária caracterizada pela alteração da condução cardíaca que determina o aumento de risco para arritmias ventriculares, podendo levar à morte súbita.
É caracterizada por padrões específicos no eletrocardiograma (ECG), que convertem para o chamado de padrão tipo 1 de Brugada, marcado por um segmento ST elevado, seguido por uma onda T negativa em algumas derivações, com ou sem a administração de medicamentos conhecidos como bloqueadores de canal de sódio.
A idade do diagnóstico pode ser variável, embora, na maioria dos casos, seja diagnosticada na idade adulta. Os quadros clínicos associados incluem síndrome da morte súbita infantil, síndrome da morte súbita noturna inexplicada, bloqueio atrioventricular, atraso de condução intraventricular, bloqueio de ramo direito e doença do nó sinusal.
Síndrome do QT longo
A síndrome do QT longo é um transtorno eletrofisiológico cardíaco caracterizado por alterações identificáveis no ECG (o prolongamento do intervalo QT e as alterações em ondas T), associado a taquiarritmias e ao risco aumentado de morte súbita.
É uma síndrome que pode ser hereditária, transmitida de forma autossômica dominante ou recessiva. Dessa forma, o teste genético molecular pode auxiliar na identificação de variante patogênica associada ao fenótipo, trazendo informações para adequado manejo, aconselhamento genético e investigação de familiares.
Síndrome do QT curto
A síndrome do QT curto é uma canalopatia associada à redução do intervalo QTc (identificável no ECG). Essa alteração aumenta o risco de desenvolvimento de fibrilação atrial e morte súbita cardíaca em indivíduos com coração sem alterações estruturais.
Semelhante ao que acontece na síndrome do QT longo, o teste genético molecular também pode auxiliar na identificação de variante patogênica associada ao fenótipo, trazendo informações para adequado manejo, aconselhamento genético e investigação de familiares.
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
A taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica é uma forma rara e grave de arritmia cardíaca hereditária. É caracterizada por episódios de batimentos cardíacos rápidos e irregulares, que podem ser desencadeados por estresse emocional, exercício físico ou outras situações que aumentam os níveis de catecolaminas no corpo, como a adrenalina. Essa condição geralmente se manifesta em pessoas jovens, muitas vezes na adolescência, apesar da possibilidade de ocorrer em adultos.
Cardiomiopatias
As cardiomiopatias mais comumente associadas à morte súbita cardíaca incluem a miocardiopatia hipertrófica e a miocardiopatia dilatada.
Miocardiopatias hipertróficas
As miocardiopatias hipertróficas são definidas pela presença de hipertrofia de ventrículo esquerdo, avaliada por exames de imagem cardíaca. O quadro clínico é variável, bem como a idade do início de manifestação dos sintomas. As formas genéticas de cardiomiopatias hipertróficas se dividem em sindrômicas (associadas a manifestações clínicas extracardíacas) e não sindrômicas (sem envolvimento sistêmico).
Miocardiopatias dilatadas
As miocardiopatias dilatadas são diagnosticadas em indivíduos que apresentam dilatação do ventrículo esquerdo associada à disfunção sistólica. Em geral, elas se manifestam na idade adulta, embora possam estar presentes em qualquer idade. As formas genéticas de cardiomiopatias dilatadas se dividem em sindrômicas (associadas a manifestações clínicas extracardíacas) e não sindrômicas (sem envolvimento sistêmico).
O que é o Painel Molecular para Morte Súbita?
O Painel Molecular para Morte Súbita é uma ferramenta diagnóstica que visa investigar alterações genéticas associadas a eventos que podem levar à morte súbita em pessoas sem comorbidades previamente conhecidas. Está indicado em casos de morte súbita abortada ou em que exista a suspeita clínica de uma condição associada ao aumento de risco desse tipo de evento, abrangendo uma ampla gama de genes relacionados às cardiomiopatias e arritmias mencionadas anteriormente, assim como genes associados a alterações metabólicas.
O painel é realizado por meio da tecnologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), a partir de uma amostra de sangue. O NGS permite a análise de múltiplos genes em paralelo, com alta sensibilidade e especificidade.
Para a execução do exame, inicialmente deve-se realizar a coleta de uma amostra de sangue periférico. Após, é feita a extração do DNA das células em laboratório e realizado o processo de isolamento e purificação do material genético. O DNA é sequenciado, formando vários fragmentos de leitura, que são alinhados ao genoma humano de referência. Os dados obtidos são analisados por profissionais especializados, em busca de variantes em genes que podem estar associados a cardiomiopatias e arritmias.
No total, o painel contempla a análise de 85 genes:
ACTC1, ACTN2, AKAP9, ANK2, BAG3, CACNA1C, CACNB2, CALM1, CALM3, CALR3, CASQ2, CAV3, CSRP3, CTF1, DES, DMD, DOLK, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, EMD, EYA4, FBN1, FBN2, FHL1, FKTN, FLNC, GJA5, GLA, GPD1L, HCN4, JPH2, JUP, KCNA5, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, LAMP2, LDB3, LMNA, LRP6, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, NEXN, NKX2-5, NPPA, PKP2, PLN, PRKAG2, PSEN1, PSEN2, RBM20, RYR2, SCN1B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SGCD, SLC25A4, SNTA1, TAFAZZIN, TCAP, TGFB3, TGFBR2, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNI3K, TNNT2, TPM1, TRDN, TTN, TTR, VCL, ACADM.
Cabe ressaltar que a sensibilidade em detectar variantes pode ser limitada para alguns genes, tais como: CACNA1C, CALM1, CASQ2, FHL1, FLNC, LDB3, PRKAG2, SCN1B, SNTA1, TAFAZZIN, TRDN.
Para a execução da coleta da amostra sanguínea, não há necessidade de preparo prévio ou realização de jejum. O prazo de entrega dos resultados é de 15 dias e, atualmente, o Painel Molecular para Morte Súbita não possui cobertura pelo Rol de Procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS).
Qual a utilidade clínica do Painel Molecular para Morte Súbita?
Ao analisar uma ampla gama de genes associados a condições que podem potencialmente predispor um indivíduo à morte súbita, o painel molecular fornece dados sobre o perfil genético do paciente, permitindo uma abordagem mais precisa e eficaz no manejo clínico e prevenção desses eventos.
Um aspecto particularmente relevante do painel molecular é sua utilidade na investigação de sobreviventes, os chamados eventos de morte súbita abortados. Em indivíduos que experimentaram um evento como esse, mas que foram socorridos em tempo, a avaliação das possíveis influências genéticas ou identificação de condições cardíacas hereditárias pode ser fundamental para mensurar os riscos de recorrência e implementar medidas preventivas.
Esse tipo de análise molecular pode ser útil para diferentes especialidades médicas, como Cardiologia, Medicina do Esporte e Genética. Muitas vezes, durante a rotina clínica, esses profissionais se deparam com alterações em exames cardiológicos, como ecocardiograma e eletrocardiograma. Nesses casos, o Painel Molecular para Morte Súbita pode ser de grande valia para investigações complementares mais aprofundadas dessas condições cardíacas.
É importante destacar que o teste molecular não deve ser encarado e utilizado como uma ferramenta única de diagnóstico. Sua aplicação deve sempre ser em conjunto com outros exames, incluindo avaliação clínica e exames laboratoriais. Isso é fundamental para uma avaliação abrangente e multidisciplinar, auxiliando também o médico no delineamento de possíveis diagnósticos diferenciais.
Aconselhamento genético
Como muitas das condições envolvidas na morte súbita apresentam origem hereditária, outras pessoas da família podem ser afetadas pelo mesmo problema e sujeitas a riscos semelhantes de eventos cardíacos fulminantes. Por isso, a avaliação clínica dos familiares pode definir a indicação do painel molecular para auxiliar na identificação de portadores de variantes genéticas associadas a condições cardíacas.
Essa triagem facilita a implementação de medidas preventivas e o manejo desses familiares sob maior risco, como o fácil acesso a desfibriladores, o uso de medicamentos para controle de arritmias e o acompanhamento pelo médico de outras condições cardíacas, o que inclui um planejamento cuidadoso em caso de pessoas que pratiquem atividades físicas, por exemplo.
Resumidamente, o Painel Molecular para Morte Súbita é uma excelente ferramenta diagnóstica para auxiliar na investigação, diagnóstico e prevenção de eventos de morte súbita. Para continuar aprofundando e atualizando o seu conhecimento acerca dos benefícios do diagnóstico molecular em eventos de doenças cardíacas, sugerimos a leitura do conteúdo sobre os painéis genéticos para investigação de doenças cardíacas hereditárias. Boa leitura!
Referências:
Monica De Gaspari, Stefania Rizzo, Gaetano Thiene, Cristina Basso, Causes of sudden death, European Heart Journal Supplements, Volume 25, Issue Supplement_B, April 2023, Pages B16–B20, doi: 10.1093/eurheartjsupp/suad077
Sefton C, Keen S, Tybout C, Lin FC, Jiang H, Joodi G, Williams JG, Simpson RJ Jr. Characteristics of sudden death by clinical criteria. Medicine (Baltimore). 2023 Apr 21;102(16):e33029. doi: 10.1097/MD.0000000000033029
