A triagem neonatal baseada na quantificação de biomarcadores moleculares, como TRECs (T-cell Receptor Excision Circles) e KRECs (Kappa-deleting Recombination Excision Circles), permite a detecção pré-sintomática de linfopenias T e B graves, com alta sensibilidade e especificidade. Por isso, a implementação da metodologia em diversos países demonstrou impacto direto na sobrevida e qualidade de vida dos pacientes, ao possibilitar intervenções curativas, como o transplante de medula óssea, antes do início das manifestações clínicas.

No entanto, apesar do reconhecimento internacional, o Brasil ainda não possui um programa nacional estruturado para triagem neonatal de imunodeficiências primárias, sendo necessário ampliar a discussão sobre sua implementação.

Imunodeficiência combinada grave (SCID): fundamentos da triagem neonatal

A SCID é uma doença genética rara caracterizada por linfopenia T grave, frequentemente associada à deficiência de linfócitos B e/ou NK. Com comprometimento severo da imunidade celular e humoral, esses pacientes são altamente suscetíveis a infecções virais, bacterianas e fúngicas, geralmente fatais nos primeiros meses de vida se não tratados.

Os TRECs são subprodutos do rearranjo do gene do receptor de células T, formados durante a maturação tímica dos linfócitos T. A quantificação de TRECs por PCR em tempo real, a partir de amostras de sangue seco (Guthrie cards), possibilita identificar recém-nascidos com neogênese tímica deficiente.

Esse teste de triagem apresenta alta sensibilidade para SCID clássica, com capacidade também de detectar outras formas de linfopenias T significativas.

Agamaglobulinemia congênita e o papel dos KRECs

A agamaglobulinemia congênita, sendo a forma mais comum ligada ao X (XLA), é caracterizada pela ausência de linfócitos B maduros e níveis muito baixos ou ausentes de imunoglobulinas. Essas crianças são suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes e graves, principalmente a partir do segundo semestre de vida.

De maneira resumida, os KRECs são derivados do rearranjo genético da cadeia leve kappa, durante a maturação dos linfócitos B na medula óssea. Sua quantificação oportuniza a detecção de agamaglobulinemias e outras linfopenias B, e a triagem precoce permite o início oportuno de terapias com imunoglobulina e medidas preventivas, reduzindo hospitalizações e morbidade.

A combinação de TRECs e KRECs: testes multiplex

A realização simultânea da quantificação de TRECs e KRECs em uma única reação de PCR em tempo real caracteriza os testes multiplex, que aumentam a eficiência da triagem e ampliam o espectro de imunodeficiências detectáveis. Essa metodologia facilita a identificação de casos de SCID, agamaglobulinemia e outras linfopenias combinadas, com uso racional de recursos laboratoriais.

Os ensaios utilizam genes de referência, como o ACTB ou RPP30, para controle de qualidade da amostra, por exemplo. É importante que cada centro defina valores de referência locais, considerando idade gestacional, sexo e características populacionais.

Avanços diagnósticos: o papel da citometria de fluxo e do sequenciamento genético (NGS)

Após a triagem positiva por PCR, a confirmação do diagnóstico segue um fluxo bem estabelecido. Primeiramente, realiza-se a imunofenotipagem por citometria de fluxo, que viabiliza a caracterização das populações linfocitárias T, B e NK.

Essa etapa é imprescindível, pois define o perfil imunofenotípico da SCID (T⁻B⁻NK⁺, T⁻B⁺NK⁺ ou T⁻B⁺NK⁻), além de promover a identificação de casos com SCID “leaky” (forme com escape imunológico parcial).

A imunofenotipagem de linfócitos T naive e de memória por citometria de fluxo é um passo confirmatório crítico, conforme os critérios clínicos internacionais para SCID. No Sabin, esse painel é o IMUNOSCID, exame específico desenvolvido para realizar a imunofenotipagem detalhada de linfócitos T naive (CD45RA⁺) e de memória (CD45RA-), além dos linfócitos B e NK. Sua aplicação é determinante para orientar o encaminhamento precoce ao transplante de medula óssea e estabelecer o manejo clínico individualizado de forma ágil e segura.

O Sequenciamento de Nova Geração (NGS) é indicado como terceira etapa, detectando mutações específicas associadas a SCID, XLA e outras imunodeficiências primárias. Conforme comentamos anteriormente, o tempo de resposta e a disponibilidade do NGS podem postergar a confirmação. Dessa forma, o encaminhamento ao transplante não deve aguardar o resultado.

No contexto brasileiro, considerando a limitação do acesso ao NGS e o tempo necessário para a obtenção do resultado, a recomendação clínica é de que o  transplante de medula óssea (TMO) seja realizado até os 3,5 meses de vida, após a confirmação por citometria de fluxo; mesmo na ausência de testes moleculares, dada a urgência terapêutica e o risco elevado de infecções graves nesse período. 

População-alvo e justificativa para triagem universal

Diferentemente de outras doenças rastreadas no Teste do Pezinho, as imunodeficiências primárias não apresentam sinais clínicos evidentes ao nascimento, tornando a triagem molecular uma ferramenta para a identificação precoce.

A experiência acumulada em triagens já consolidadas, como para hipotireoidismo congênito, fenilcetonúria e hemoglobinopatias, demonstram a efetividade da triagem em massa na prevenção de complicações graves e irreversíveis.

Embora todos os recém-nascidos devam ser triados, alguns subgrupos requerem atenção especial para interpretação e possíveis repetições do exame, tais como:

• prematuros;
• recém-nascidos de baixo peso;
• gemelares;
• crianças submetidas à transfusão antes da coleta;
• pacientes com síndromes genéticas conhecidas (trissomia 21, por exemplo).

É altamente recomendável que a coleta do exame seja feita nos primeiros dias de vida, idealmente junto ao Teste do Pezinho, e que o resultado esteja disponível antes da aplicação de vacinas com microrganismos vivos atenuados, como a BCG, para evitar complicações graves em imunocomprometidos ainda não identificados.

Desafios e perspectivas da triagem neonatal para SCID e XLA no Brasil

Apesar do reconhecimento científico, a triagem para imunodeficiências enfrenta barreiras relevantes no Brasil. Faltam diretrizes nacionais, padronização de protocolos e infraestrutura para testagem em larga escala.

Entre os principais entraves, estão: a escassez de centros com capacidade técnica para realizar os exames de imunofenotipagem específicos e análises moleculares de alta complexidade; a formação insuficiente de profissionais especializados; e a inexistência de financiamento governamental que proporcione a triagem como política pública estruturada.

Mesmo assim, alguns avanços vêm sendo observados. A previsão de ampliação do Teste do Pezinho, com inclusão progressiva de novas doenças genéticas e imunológicas, representa uma oportunidade para incorporar a triagem de SCID no painel oficial. A articulação entre sociedades médicas, centros de referência em imunologia clínica e pediátrica e gestores públicos é fundamental para transformar essa perspectiva em realidade.

Lembrando que o exame de triagem para SCID e agamaglobulinemia está no portfólio do Sabin. Aproveite e leia também nosso conteúdo: Teste do Pezinho ampliado.

Referências:

Dvorak CC, Haddad E, Heimall J, et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency (SCID): The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) 2022 Definitions. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(2):539-546. doi:10.1016/j.jaci.2022.10.022

Borte S, von Döbeln U, Fasth A, et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012;119(11):2552-2555. doi:10.1182/blood-2011-08-371021

Dasouki M, Jabr A, AlDakheel G, et al. TREC and KREC profiling as a representative of thymus and bone marrow output in patients with various inborn errors of immunity. Clin Exp Immunol. 2020;202(1):60-71. doi:10.1111/cei.13484

Kwok JSY, Cheung SKF, Ho JCY, et al. Establishing Simultaneous T Cell Receptor Excision Circles (TREC) and K-Deleting Recombination Excision Circles (KREC) Quantification Assays and Laboratory Reference Intervals in Healthy Individuals of Different Age Groups in Hong Kong. Front Immunol. 2020;11:1411. Published 2020 Jul 16. doi:10.3389/fimmu.2020.01411

Currier R, Puck JM. SCID newborn screening: What we’ve learned. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(2):417-426. doi:10.1016/j.jaci.2020.10.020

Blom M, Bredius RGM, van der Burg M. Efficient screening strategies for severe combined immunodeficiencies in newborns. Expert Rev Mol Diagn. 2023;23(9):815-825. doi:10.1080/14737159.2023.2244879

Kobrynski LJ. Newborn Screening in the Diagnosis of Primary Immunodeficiency. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;63(1):9-21. doi:10.1007/s12016-021-08876-z

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A origem genética dessas condições é altamente variável, com herança autossômica dominante, recessiva, ligada ao X ou mitocondrial. Identificar a causa genética tem impacto direto no prognóstico, manejo clínico e aconselhamento familiar, distinguindo essas formas das ataxias adquiridas, que exigem estratégias diagnósticas diferentes.

Diante da heterogeneidade dos subtipos, o Painel para Ataxias por NGS do Sabin surge como uma ferramenta diagnóstica robusta, com cobertura de 333 genes nucleares e mitocondriais.

Neste conteúdo, discutimos os desafios clínicos, as indicações do teste genético e as possibilidades diagnósticas atuais importantes para uma abordagem eficiente e personalizada. Continue a leitura para aprofundar-se nas recomendações práticas sobre o tema.

O que são as ataxias hereditárias e quais os principais subtipos?

As ataxias hereditárias apresentam-se em formas precoces, com início na infância ou adolescência, e formas tardias, de manifestação na vida adulta. Essa distinção temporal tem relevância clínica e pode orientar o raciocínio diagnóstico. 

Entre os subtipos dominantes, as ataxias espinocerebelares (SCAs) são amplamente conhecidas, embora majoritariamente causadas por expansões de repetições não detectáveis por NGS. Já entre as formas recessivas, a ataxia de Friedreich, também associada à expansão, é prevalente em diversas populações. 

No entanto, há formas hereditárias clinicamente e geneticamente bem definidas que podem ser identificadas por NGS, como a ataxia-telangiectasia, causada por variantes no gene ATM, e a ataxia com apraxia oculomotora, relacionada aos genes APTX e PNKP. 

A complexidade fenotípica é elevada, com ampla sobreposição entre manifestações cerebelares, piramidais, extrapiramidais e sistêmicas. Além da disfunção motora, os pacientes podem apresentar neuropatia periférica, sinais piramidais, comprometimento cognitivo, manifestações oftalmológicas e cardiológicas, entre outras. Essa complexidade fenotípica dificulta o diagnóstico exclusivamente clínico, justificando o uso de ferramentas moleculares amplas e sensíveis, como os painéis genéticos multigênicos por NGS.

Epidemiologia e perfis clínicos no Brasil

A prevalência global das ataxias hereditárias varia conforme subtipo, padrão de herança e características populacionais. Estima-se que as ataxias autossômicas dominantes, principalmente as SCAs, tenham uma prevalência geral que vai de um a cinco a cada 100 mil habitantes. 

No Brasil, a SCA3 (doença de Machado-Joseph) é a forma dominante mais frequente, especialmente em regiões com influência da ancestralidade portuguesa-açoriana, e é caracterizada por expansões no gene ATXN3. As ataxias recessivas são mais comuns em pacientes com início precoce ou histórico de consanguinidade, o que justifica a necessidade de uma avaliação genômica ampliada para elucidar os casos.

O perfil clínico nacional é, portanto, heterogêneo, exigindo ferramentas diagnósticas diversas, conforme a indicação clínica, com foco em precisão e custo-efetividade.

O que é o Painel para Ataxias por NGS e como ele funciona?

O Painel para Ataxias por NGS do Sabin utiliza a metodologia de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) para investigar alterações patogênicas em 333 genes nucleares e mitocondriais relacionados a diferentes formas de ataxia hereditária. O teste é indicado para auxiliar na elucidação de quadros clínicos compatíveis com ataxias de origem genética, sendo útil na identificação de causas tanto autossômicas dominantes, recessivas e ligadas ao X quanto mitocondriais.

A metodologia empregada permite a detecção de variantes do tipo SNV (substituições de nucleotídeo único), INDEL (inserções e deleções pequenas) e CNV (variações no número de cópias), com cobertura dos éxons — regiões intrônicas flanqueadoras — e dos 37 genes do DNA mitocondrial. O último grupo é analisado com sensibilidade para detectar heteroplasmia a partir de 15%, ampliando a abrangência diagnóstica, sobretudo em casos sindrômicos ou fenotipicamente complexos.

Contudo, o painel não é indicado para investigação de doenças causadas por expansões de repetições nucleotídicas, como a ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença de Machado-Joseph (SCA3) e outras ataxias espinocerebelares por expansão (SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, SCA10). Nesses casos, recomenda-se a realização prévia de exames específicos voltados à detecção dessas alterações. Em caso de dúvidas, é recomendado o contato com o setor de Genômica do Sabin.

Vantagens clínicas do painel genético para investigação de ataxia

O painel tem rendimento diagnóstico de 30% a 35%, particularmente em pacientes com início precoce, manifestações sindrômicas ou ausência de história familiar clara. Essa abordagem aumenta a precisão diagnóstica e reduz o tempo até a definição etiológica.

O exame pode ajudar a definir o diagnóstico, considerando a sobreposição fenotípica a ser observada nas diferentes formas de ataxias hereditárias, bem como  orientar intervenções terapêuticas e reabilitação, além de orientar o aconselhamento genético individualizado. Reduz a necessidade de múltiplos exames isolados, minimizando custos e investigações inconclusivas.

Adicionalmente, possibilita a estratificação prognóstica e o rastreio de familiares em risco, o que o torna uma ferramenta relevante em contextos clínicos complexos e com histórico familiar incerto.

Limitações e considerações no uso do painel

Apesar da sua alta abrangência, o painel para ataxias apresenta limitações importantes. As ataxias causadas por expansões de repetições — como SCAs poliglutamínicas, ataxia de Friedreich e síndrome CANVAS — não são detectáveis por NGS convencional.

Quando a suspeita clínica é compatível, testes moleculares específicos devem ser priorizados. Em pacientes com resultado negativo, pode-se considerar a complementação por sequenciamento de exoma, genoma completo ou testes funcionais, conforme a indicação clínica.

Essas limitações não desqualificam o uso, mas reforçam a importância da interpretação clínica integrada e da atuação conjunta entre neurologistas e geneticistas, para garantir um diagnóstico eficiente e seguro.

O papel do aconselhamento genético e implicações reprodutivas

O aconselhamento genético pré e pós-teste é indicado para orientar pacientes e familiares quanto ao significado dos resultados, possíveis riscos de recorrência e estratégias de manejo, expressamente em condições progressivas e hereditárias.

A identificação da variante pode possibilitar discutir opções reprodutivas, como o diagnóstico pré-implantacional, com base em princípios éticos, genéticos e psicológicos. Isso promove escolhas informadas em famílias com histórico positivo.

Além do impacto clínico, é recomendado oferecer suporte emocional e social aos pacientes diagnosticados, considerando os efeitos na autonomia, funcionalidade e qualidade de vida. O acompanhamento deve ser multiprofissional e empático.

Perspectivas terapêuticas e avanços em pesquisa

A compreensão genética das ataxias tem impulsionado o desenvolvimento de terapias específicas. Entre as mais promissoras, estão as terapias gênicas, os oligonucleotídeos antisense e os moduladores da expressão gênica, com ensaios clínicos em andamento para SCAs e ataxia de Friedreich.

A ampliação do acesso a exames genéticos de qualidade e a integração entre genética clínica, neurologia e aconselhamento genético podem melhorar o cuidado aos pacientes com doenças neurodegenerativas de base genética. Para continuar acompanhando as atualizações sobre genética e doenças neurológicas, leia nosso conteúdo: Painel genético para doenças Neurodegenerativas.

Referências:

Montaut S, Tranchant C, Drouot N, et al. Assessment of a Targeted Gene Panel for Identification of Genes Associated With Movement Disorders. JAMA Neurol. 2018;75(10):1234–1245. doi:10.1001/jamaneurol.2018.1478

Coutelier M, Hammer MB, Stevanin G, et al. Efficacy of Exome-Targeted Capture Sequencing to Detect Mutations in Known Cerebellar Ataxia Genes. JAMA Neurol. 2018;75(5):591–599. doi:10.1001/jamaneurol.2017.5121

Perlman S. Hereditary Ataxia Overview. 1998 Oct 28 [Updated 2025 Feb 20]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138/

Jayadev, Suman, and Thomas D Bird. “Hereditary ataxias: overview.” Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics vol. 15,9 (2013): 673-83. doi:10.1038/gim.2013.28

Beaudin, M., Klein, C.J., Rouleau, G.A. et al. Systematic review of autosomal recessive ataxias and proposal for a classification. cerebellum ataxias 4, 3 (2017). https://doi.org/10.1186/s40673-017-0061-y

Bregant, Elisa et al. “The molecular landscape of hereditary ataxia: a single-center study.” Human genetics vol. 144,5 (2025): 545-557. doi:10.1007/s00439-025-02744-y

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Fruto de um extenso trabalho realizado entre 2022 e 2024, o documento reuniu 58 especialistas de diferentes países e áreas médicas, representando mais de 75 organizações científicas.

A proposta rompe com a abordagem tradicional baseada exclusivamente no Índice de Massa Corporal (IMC) e avança no reconhecimento da obesidade como uma condição clínica com manifestações próprias.

Continue a leitura para se atualizar e compreender os fundamentos que motivaram a revisão, os novos critérios diagnósticos e as implicações clínicas e políticas decorrentes dessa atualização.

O que motivou a revisão dos critérios diagnósticos?

A definição tradicional de obesidade, centrada no IMC, não oferece sensibilidade suficiente para diferenciar risco de adoecimento. O IMC é uma métrica útil para rastreamento populacional, mas falha em refletir a complexidade individual do excesso de adiposidade, como a distribuição da gordura corporal e seu impacto funcional sobre os tecidos e órgãos.

Esse modelo contribui tanto para o subdiagnóstico de pacientes que apresentam manifestações clínicas relevantes sem disfunções metabólicas marcantes, quanto para o sobrediagnóstico em indivíduos com IMC elevado e boa funcionalidade.

Diante disso, o novo consenso propõe uma reformulação diagnóstica mais precisa, capaz de distinguir entre diferentes estágios da doença e orientar condutas clínicas baseadas em evidências.

Obesidade como doença: do fator de risco à condição clínica

Outro ponto relevante é que o novo documento propõe uma mudança significativa no entendimento da obesidade. Em vez de ser apenas um fator de risco para doenças metabólicas, a obesidade passa a ser reconhecida formalmente como uma doença sistêmica crônica, com manifestações próprias de disfunção fisiológica.

No novo modelo, a obesidade clínica é definida como a condição em que o excesso de adiposidade resulta em alteração funcional de órgãos, tecidos ou do organismo como um todo. Já a obesidade pré-clínica refere-se ao estado de adiposidade aumentada com função de tecidos e órgãos preservada, mas com risco aumentado de progressão para a forma clínica.

Essa diferenciação é importantíssima para guiar estratégias clínicas distintas: monitoramento e prevenção na fase pré-clínica; tratamento estruturado e multidisciplinar na obesidade clínica.

Critérios diagnósticos propostos: além do IMC

Com base na nova definição, o diagnóstico de obesidade clínica requer dois passos principais:

1. Confirmação da presença de excesso de adiposidade – por métodos diretos, como absorciometria de dupla energia (DEXA), ou por critérios antropométricos complementares ao IMC (circunferência da cintura, razão cintura-altura ou cintura-quadril).

2. Evidência de disfunção funcional ou limitação da vida diária – seja por alterações documentadas em exames, presença de sinais/sintomas clínicos (dispneia, dor musculoesquelética, fadiga) ou restrição na execução de atividades básicas (vestir-se, caminhar, alimentar-se).

Alguns detalhamentos: indivíduos com IMC acima de 40 kg/m² podem ter o excesso de adiposidade presumido, sem necessidade de avaliação complementar. O IMC, no novo modelo, torna-se um parâmetro de triagem e vigilância populacional, e não mais critério isolado de diagnóstico.

Implicações clínicas e terapêuticas da nova definição

Com a incorporação dos critérios de funcionalidade e impacto clínico, os profissionais de saúde (médicos e nutricionistas, entre outros) passam a ter subsídios mais robustos para identificar precocemente os casos que demandam intervenção.

A obesidade clínica é, portanto, uma condição que exige tratamento direto, independentemente da presença de doenças metabólicas associadas, como diabetes mellitus tipo 2 ou dislipidemia.

Para os casos de obesidade pré-clínica, o foco recai sobre o monitoramento do estado geral, aconselhamento em saúde e, se necessário, intervenções preventivas personalizadas. Pacientes com obesidade clínica devem receber estratégias terapêuticas orientadas por diretrizes, que podem incluir mudanças comportamentais, farmacoterapia e, em casos selecionados, cirurgia bariátrica.

Essa abordagem promove um cuidado mais equânime e baseado na real complexidade do paciente, e não apenas na presença de comorbidades clássicas.

Obesidade clínica e obesidade metabolicamente não saudável

O ponto principal é que o modelo tradicional frequentemente confunde obesidade clínica com obesidade metabolicamente não saudável. Dessa forma, o novo consenso estabelece uma distinção clara entre as duas condições.

A obesidade clínica é caracterizada pela presença de sinais e sintomas de disfunção induzida pela adiposidade, mesmo na ausência de alterações laboratoriais relevantes. Por outro lado, a obesidade metabolicamente não saudável é uma subcategoria de risco cardiovascular, baseada em parâmetros bioquímicos (hiperglicemia, dislipidemia, hipertensão), porém não necessariamente indica disfunção funcional em outros sistemas.

Com isso, o modelo clínico proposto amplia a detecção de casos importantes que não seriam reconhecidos apenas por critérios metabólicos, como pacientes com apneia obstrutiva do sono, osteoartrite, incontinência urinária ou limitação funcional severa.

Consequências para políticas públicas e financiamento de tratamentos

O reconhecimento da obesidade clínica como uma doença autônoma impacta diretamente as políticas de saúde, sobretudo em relação à cobertura de tratamentos e à priorização de recursos.

Atualmente, muitas operadoras e sistemas públicos exigem a presença de comorbidades para indicar e custear intervenções, como a cirurgia bariátrica ou o uso de medicamentos antiobesidade.

Com a nova definição, pacientes com disfunções clínicas secundárias à obesidade poderiam se beneficiar de tratamentos específicos, mesmo sem apresentar doenças metabólicas formalmente diagnosticadas. Isso pode ampliar o acesso e contribuir para a redução de complicações futuras, além de estimular políticas de prevenção mais eficazes, baseadas em evidência científica e não em critérios arbitrários.

Próximos passos: implementação e desafios

A adoção ampla do novo modelo proposto pelo consenso dependerá da articulação entre sociedades médicas, serviços de saúde e gestores públicos. A capacitação de equipes assistenciais para utilizar ferramentas diagnósticas mais precisas, bem como a atualização de protocolos clínicos e critérios de cobertura, será fundamental para operacionalizar a mudança.

Além disso, o modelo contribui para combater o estigma associado à obesidade, ao reconhecer sua base multifatorial e seu impacto funcional, permitindo uma abordagem mais ética, centrada na funcionalidade e no bem-estar do paciente.

Quer continuar se atualizando sobre as implicações metabólicas da obesidade? Sugerimos a leitura do conteúdo: Distúrbios metabólicos após a cirurgia bariátrica.

Referências:

Rubino F, Cummings DE, Eckel RH, Cohen RV, Wilding JPH, Brown WA, et al.

Definition and diagnostic criteria of clinical obesity. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Mar;13:221–262. doi:10.1016/S2213-8587(24)00316-4.

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A identificação precoce desses pacientes, por meio de avaliação clínica e testes moleculares, viabiliza estratégias individualizadas de rastreamento, indicação de cirurgias redutoras de risco e investigação de outros familiares sob risco. Nesse sentido, os painéis multigênicos baseados em Sequenciamento de Nova Geração (NGS) tornaram-se uma ferramenta fundamental na prática oncológica de precisão. 

Atualmente, o Sabin Diagnóstico e Saúde oferece duas opções de exames com finalidades distintas: o Painel para Câncer Colorretal Hereditário, voltado para a investigação de variantes associadas ao câncer colorretal; e o Painel Expandido para Câncer Hereditário, que realiza uma análise ampliada de 220 genes associados à predisposição hereditária ao câncer. Leia o conteúdo a seguir para se atualizar sobre o tema.

O câncer colorretal e sua origem hereditária

Estima-se que entre 3% e 5% dos casos de câncer colorretal sejam atribuídos a síndromes hereditárias bem definidas, como a síndrome de Lynch e as poliposes genéticas. Além disso, uma proporção adicional dos casos pode apresentar padrão familiar sugestivo, mesmo na ausência de variantes genéticas identificáveis. O reconhecimento dessas formas é crucial, já que os pacientes afetados frequentemente apresentam início precoce da doença, múltiplos tumores primários e histórico familiar relevante.

A diferenciação entre casos esporádicos, familiares e hereditários deve considerar os critérios clínicos, o histórico familiar detalhado e, quando indicados, testes moleculares específicos. Assim, a identificação de mutações germinativas pode impactar diretamente o manejo terapêutico e sinalizar risco aumentado para outras neoplasias associadas, como câncer de endométrio, ovário, estômago e trato urinário.

Síndromes genéticas associadas ao câncer colorretal

A síndrome de Lynch é a principal síndrome hereditária relacionada ao câncer colorretal. É causada por variantes patogênicas nos genes de reparo de DNA por incompatibilidade de bases (MMR), que incluem MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM. A deficiência nesse sistema leva à instabilidade de microssatélites (MSI), predispondo à carcinogênese precoce. Dessa forma, os indivíduos afetados têm risco elevado de câncer colorretal, geralmente antes dos 50 anos, além de maior incidência de neoplasias extracolônicas.

Outras síndromes polipósicas hereditárias também merecem atenção. A polipose adenomatosa familiar (FAP), decorrente de mutações no gene APC, leva à formação de centenas a milhares de pólipos, com risco próximo de 100% de malignização. A MAP (polipose associada ao gene MUTYH), de herança autossômica recessiva, também eleva o risco para câncer colorretal em indivíduos com as duas cópias do gene MUTYH alteradas.

Entre as síndromes menos frequentes, estão a polipose juvenil (mutações em SMAD4 e BMPR1A), a síndrome de Peutz-Jeghers (STK11) e a síndrome de Cowden (PTEN). Essas condições, embora raras, compartilham características como início precoce, polipose gastrointestinal e associação com outras neoplasias, justificando sua inclusão em painéis genéticos abrangentes.

Critérios clínicos e sinais de alerta para investigação genética

A suspeita de câncer colorretal hereditário deve ser considerada diante de manifestações clínicas e antecedentes familiares sugestivos. Entre os principais critérios, destacam-se o diagnóstico em idade inferior a 50 anos, a ocorrência de múltiplos tumores primários (sincrônicos e metacrônicos), histórico familiar compatível com síndromes genéticas e presença de neoplasias extracolônicas associadas.

A identificação precoce desses elementos permite o encaminhamento adequado para aconselhamento genético e a realização de testes moleculares, contribuindo para um diagnóstico mais preciso e intervenções preventivas oportunas.

Painel genético: uma ferramenta essencial

Com os avanços da genômica, os painéis multigênicos passaram a representar o novo padrão na avaliação de síndromes de predisposição hereditária ao câncer. Essas plataformas permitem a análise simultânea de dezenas ou centenas de genes de alta e moderada penetrância, aumentando a acurácia diagnóstica e a eficácia das estratégias de triagem.

Baseados em Sequenciamento de Nova Geração (NGS), esses testes são mais sensíveis e custo-efetivos do que abordagens gene a gene. No entanto, exigem suporte especializado para interpretação, principalmente diante da presença de variantes de significado incerto (VUS), cujo impacto clínico pode não estar completamente estabelecido, requerendo monitoramento longitudinal.

Painéis genéticos oferecidos pelo Sabin

Entre as soluções disponíveis, o Sabin Diagnóstico e Saúde oferece dois exames com finalidades complementares. O Painel para Câncer Colorretal Hereditário é voltado especificamente à investigação do câncer colorretal hereditário, sendo composto por 26 genes com associação reconhecida a esse grupo de neoplasias. Entre os genes analisados, destacam-se APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MUTYH, PTEN, TP53, STK11 e SMAD4, entre outros. O exame inclui, ainda, a avaliação das regiões promotoras de genes como APC, BMPR1A, GREM1, MLH1, PTEN e TP53, além da região acentuadora do gene GREM1, ampliando sua sensibilidade diagnóstica.

Para casos em que o histórico familiar ou fenótipo clínico sugere risco ampliado para múltiplas neoplasias, o Painel Expandido para Câncer Hereditário contempla uma abordagem mais abrangente, com 220 genes relacionados a diferentes síndromes de predisposição ao câncer. É indicado sobretudo para pacientes com histórico familiar amplo, múltiplas neoplasias primárias ou apresentação clínica atípica, permitindo avaliar simultaneamente genes relacionados aos cânceres de mama, ovário, pâncreas, próstata, entre outros.

Ambos os testes são realizados pelo NGS e contam com validação clínica e suporte especializado para interpretação e aconselhamento genético.

Implicações clínicas da identificação precoce

A confirmação de uma variante germinativa com impacto clínico pode alterar substancialmente o manejo do paciente. Estratégias de rastreamento intensificado, como colonoscopias mais frequentes e em idade precoce, podem ser implementadas. Já em situações específicas, como na FAP clássica, a colectomia profilática pode ser indicada. Além disso, a detecção de deficiência de MMR tem implicações terapêuticas importantes, como a indicação de imunoterapia em tumores metastáticos com instabilidade de microssatélites.

A testagem em cascata de familiares em risco após o devido aconselhamento pré-teste permite a identificação precoce da predisposição hereditária e a implementação de medidas preventivas, com impacto direto na redução da mortalidade associada às síndromes de predisposição hereditária.

O cenário brasileiro e os desafios no diagnóstico genético

No Brasil, a testagem genética voltada à identificação de síndromes de predisposição hereditária ao câncer ainda encontra entraves estruturais. Entre os principais desafios, estão a baixa cobertura por planos de saúde, as disparidades regionais de acesso a serviços especializados e a ausência de políticas públicas consolidadas que regulamentem o rastreamento genético.

Nesse contexto, a incorporação de painéis multigênicos à rotina assistencial constitui um avanço na implementação da medicina personalizada no país. A síndrome de Lynch continua sendo a síndrome hereditária mais frequente relacionada ao câncer colorretal, mas outras condições polipósicas, bem como variantes em genes associados a condições mais raras, devem ser igualmente consideradas na investigação.

A disponibilização de exames como os painéis acima mencionados permite uma avaliação genômica mais abrangente e precisa, contribuindo para a estratificação de risco, a definição de condutas clínicas individualizadas e a realização de testagem em cascata de familiares potencialmente afetados. Para ampliar seu conhecimento sobre o papel da genômica na oncologia, convidamos você a ler também o conteúdo: Utilidade dos testes genéticos para o câncer hereditário.

Referências:

SINICROPE, Frank A. Increasing incidence of early-onset colorectal cancer. New England Journal of Medicine, v. 386, n. 16, p. 1547–1558, 20 abr. 2022. DOI: 10.1056/NEJMra2200869.

Boardman, Lisa A et al. “AGA Clinical Practice Update on Young Adult-Onset Colorectal Cancer Diagnosis and Management: Expert Review.” Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association vol. 18,11 (2020): 2415-2424. doi:10.1016/j.cgh.2020.05.058

Fritz, Cassandra D L et al. “Red-flag signs and symptoms for earlier diagnosis of early-onset colorectal cancer.” Journal of the National Cancer Institute vol. 115,8 (2023): 909-916. doi:10.1093/jnci/djad068

de Oliveira, Jarbas Maciel et al. “The genetics of hereditary cancer risk syndromes in Brazil: a comprehensive analysis of 1682 patients.” European journal of human genetics : EJHG vol. 30,7 (2022): 818-823. doi:10.1038/s41431-022-01098-7

Hodan, Rachel et al. “Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology.” Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN vol. 22,10 (2024): 695-711. doi:10.6004/jnccn.2024.0061

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Com base em novos dados observacionais, publicados em periódicos de alto impacto como JAMA, Nature, Nature Medicine e Vaccine, pesquisadores vêm investigando essa associação com base em mecanismos imunológicos, neurobiológicos e epidemiológicos.

A hipótese de que a imunização contra herpes-zóster poderia oferecer benefícios para além da prevenção da reativação viral ganhou destaque especialmente diante do envelhecimento global da população e da ausência de terapias eficazes para prevenir ou reverter o curso da demência. Nesse cenário, a atualização sobre essas descobertas torna-se necessária para promover uma abordagem mais ampla e integrada na prática preventiva. Saiba mais!

Herpes-zóster e demência: uma nova fronteira em prevenção?

A herpes-zóster é causada pela reativação do vírus varicela-zóster, que permanece latente nos gânglios do sistema nervoso periférico após a infecção primária por varicela. 

Em indivíduos imunossuprimidos ou com declínio natural da imunidade celular, como ocorre com o envelhecimento, o vírus pode reativar-se, causando acometimento dos nervos periféricos e dando origem aos sintomas característicos da herpes-zóster.

Estudos sugerem que a reativação viral poderia desencadear ou agravar processos de neuroinflamação crônica, um dos principais mecanismos envolvidos na fisiopatologia das demências. A partir desse racional, surgiu a hipótese de que a vacinação contra herpes-zóster não apenas previne a manifestação clínica da doença, como também poderia atuar indiretamente na redução do risco de deterioração cognitiva, por suprimir a reativação viral ou por mecanismos imunes inespecíficos.

Evidências populacionais sobre a redução no risco de demência

Diversos estudos populacionais têm reforçado essa hipótese. Uma coorte australiana com pouco mais de 100 mil indivíduos, acompanhados por até 7,4 anos, mostrou que a vacinação com a formulação viva atenuada esteve associada a uma redução absoluta de 1,8 pontos percentuais na probabilidade de receber um novo diagnóstico de demência. 

De forma semelhante, dados do Reino Unido, baseados na população do País de Gales, identificaram uma redução de até 3,5 pontos percentuais na probabilidade de um novo diagnóstico de demência em 7 anos de acompanhamento, utilizando modelos quase-experimentais e múltiplas bases de dados para validação.

Nos Estados Unidos, um estudo publicado na Nature Medicine analisou aproximadamente 200 mil indivíduos vacinados, sendo cerca de 103 mil imunizados com a vacina recombinante (Shingrix®) e outros 103 mil com a vacina viva atenuada (Zostavax®). A comparação entre os grupos revelou que aqueles que receberam a vacina recombinante apresentaram um aumento médio de 164 dias no tempo até o diagnóstico de demência, em relação aos vacinados com a formulação atenuada. O efeito foi observado em ambos os sexos, com magnitude maior entre as mulheres.

Mais recentemente, um estudo de coorte retrospectivo publicado na revista Vaccine, com base em dados do Optum Labs Data Warehouse (2017–2022), avaliou mais de 4,5 milhões de adultos imunocompetentes nos Estados Unidos, com média de idade de 62 anos. Os resultados indicaram que a vacinação completa com a vacina recombinante contra herpes-zóster esteve associada a uma redução significativa no risco de demência (HR: 0,68; 99,1 casos por 10.000 pessoas/ano contra 135 no grupo não vacinado). A administração de uma única dose também conferiu proteção, ainda que menor (HR: 0,89). Por outro lado, indivíduos com histórico prévio de herpes-zóster apresentaram risco aumentado (HR: 1,47), enquanto o uso de antivirais foi associado a uma redução adicional do risco (HR: 0,42).

Esses achados reforçam a hipótese de que a vacinação pode ter efeitos neuroprotetores relevantes, para além da prevenção da reativação viral.

Interpretação crítica dos mecanismos biológicos propostos

Do ponto de vista fisiopatológico, há algumas vias propostas para explicar o potencial efeito neuroprotetor da vacinação contra herpes-zóster. A mais direta é a supressão da reativação do VVZ nos gânglios neurais, o que evita a cadeia de eventos inflamatórios e neurodegenerativos que poderiam ser induzidos por esse processo.

Outro ponto sugerido é de que o adjuvante AS01B utilizado na vacina recombinante poderia contribuir para esse efeito protetor, por meio do estímulo à imunidade inata e consequente modulação da resposta inflamatória, porém não há evidências concretas de causalidade até então.

É importante destacar que ainda não há ensaios clínicos randomizados com desfecho primário em demência. Dessa forma, embora os achados observacionais sejam consistentes e plausíveis, eles devem ser interpretados com a devida cautela científica.

Implicações práticas na medicina preventiva

A possível associação entre a vacinação contra herpes-zóster e a redução do risco de demência amplia o escopo dos benefícios esperados da imunização em idosos. Tradicionalmente indicada para a prevenção da herpes-zóster e da neuralgia pós-herpética, a vacina passa a ser vista também como uma possível ferramenta com impacto potencial em doenças crônicas do envelhecimento.

O avanço dos estudos nesse campo poderá vir a influenciar políticas públicas de vacinação, sobretudo em contextos de envelhecimento populacional e alta carga de doenças neurodegenerativas. Por isso, a vacinação torna-se ainda mais favorável ao considerar não apenas a prevenção de infecções, mas também a possível redução de complicações associadas à demência.

Considerações para a prática clínica

Na prática médica, o tema reforça a importância de incluir a vacinação contra herpes-zóster nas estratégias de atenção à saúde do idoso, particularmente em grupos com risco aumentado, pessoas acima de 50 anos e imunossuprimidos.

A vacina recombinante, comercializada no Brasil desde 2022, tem demonstrado eficácia superior e perfil de segurança favorável, representando a principal recomendação para essa população. Assim, avaliar o histórico vacinal do paciente durante as consultas de rotina e considerar a imunização como parte do cuidado integral consiste em um passo relevante para a promoção da saúde cognitiva a longo prazo.

Quais os próximos passos?

Apesar das limitações dos estudos observacionais, o conjunto de evidências aponta para uma associação estatisticamente e biologicamente plausível entre a vacinação contra herpes-zóster e o menor risco de demência. 

A continuidade das pesquisas, principalmente por meio de estudos prospectivos e ensaios clínicos, é fundamental para confirmar essa relação e entender melhor os mecanismos envolvidos.

Até que novos dados sejam publicados, os achados atuais podem justificar uma abordagem proativa e preventiva no cuidado dos grupos elegíveis. Para continuar se aprofundando nesse tema e conhecer as ferramentas diagnósticas disponíveis, acesse nosso conteúdo: painel molecular para herpesvírus e enterovírus.

Referências:

Tang, Emily et al. “Recombinant zoster vaccine and the risk of dementia.” Vaccine vol. 46 (2025): 126673. doi:10.1016/j.vaccine.2024.126673

Eyting, M., Xie, M., Michalik, F. et al. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature 641, 438–446 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08800-x

Taquet, Maxime et al. “The recombinant shingles vaccine is associated with lower risk of dementia.” Nature medicine vol. 30,10 (2024): 2777-2781. doi:10.1038/s41591-024-03201-5

Pomirchy M, Bommer C, Pradella F, Michalik F, Peters R, Geldsetzer P. Herpes Zoster Vaccination and Dementia Occurrence. JAMA. 2025;333(23):2083–2092. doi:10.1001/jama.2025.5013

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Os painéis genéticos surgem como ferramentas importantes na prática clínica, permitindo a identificação de alterações hereditárias com implicações diretas para o prognóstico e o manejo terapêutico.

À medida que a medicina avança, compreender os determinantes moleculares das dislipidemias torna-se fundamental para ampliar a eficácia das estratégias preventivas e terapêuticas. Continue a leitura para se atualizar sobre o tema e saber mais!

Contextualização clínica e epidemiológica da dislipidemia

A dislipidemia pode ter origem genética (primária), sendo classificada em formas monogênicas, como a hipercolesterolemia familiar (HF), ou poligênicas, decorrentes da interação de múltiplos polimorfismos. Alternativamente, pode ser secundária a condições clínicas como diabetes, hipotireoidismo, doenças renais ou uso de determinados medicamentos.

Nos casos monogênicos, variantes em genes como LDLR, APOB, PCSK9 (HF), LPL, APOC2, APOA5, LMF1 e GPIHBP1 (hipertrigliceridemia familiar) e APOA1I, LCAT, ABCA1 (dislipidemias relacionadas ao HDL) alteram diretamente o metabolismo lipídico, resultando em aumentos ou reduções significativas nos parâmetros do perfil lipídico. 

Ainda que a maioria dos casos de dislipidemia seja decorrente de causas multifatoriais, a hipercolesterolemia familiar heterozigótica apresenta prevalência aproximada de um afetado a cada 250 indivíduos, o que a situa fora da definição de condição de doença rara.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) demonstram que polimorfismos comuns influenciam substancialmente os níveis de colesterol, triglicerídeos e apoB, embora nem toda a variabilidade seja explicada por fatores genéticos.

No Brasil, dados epidemiológicos revelam LDL-C elevado em mais de 45% da população adulta, com HDL-C baixo predominando entre adolescentes e crianças pequenas.

Indicações clínicas para uso do painel genético na prática médica

O painel genético para dislipidemia é indicado para pacientes com sinais clínicos, laboratoriais ou familiares compatíveis com formas genéticas da doença, especialmente em contextos de suspeita de dislipidemias monogênicas. Resumidamente, as principais situações incluem:

• LDL-C ≥190 mg/dL em adultos ou ≥160 mg/dL em crianças/adolescentes;
• história familiar de eventos cardiovasculares precoces;
• presença de xantomas ou arco corneano em idade jovem;
• resposta terapêutica limitada a estatinas de alta intensidade;
• casos de dislipidemia grave ou de início precoce, mesmo sem história familiar conhecida.

Além do diagnóstico em si, o exame auxilia no aconselhamento genético, no rastreamento em cascata de familiares e na personalização da terapia. A decisão deve ser tomada em conjunto com o paciente, considerando riscos, benefícios e expectativas.

O que é avaliado no painel genético para dislipidemia?

O painel genético utiliza NGS (Next Generation Sequencing) para analisar simultaneamente múltiplos genes associados às dislipidemias. Os principais genes avaliados incluem:

• LDLR, APOB, PCSK9 – associados à hipercolesterolemia familiar;
• APOE – relacionado à disbetalipoproteinemia;
• LPL, APOC2, APOA5, GPIHBP1, LMF1 – ligados à quilomicronemia familiar e formas graves de hipertrigliceridemia;
• ABCA1, LCAT, APOA1 – relacionados às dislipidemias de HDL.

A tecnologia permite a identificação de variantes patogênicas, provavelmente patogênicas e variantes de significado incerto (VUS). Também possibilita a detecção de variantes em genes associados a condições mais raras, como ANGPTL3, que influenciam o metabolismo de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, bem como outros genes relevantes para diagnósticos diferenciais de dislipidemias monogênicas, incluindo associados a condições sindrômicas, como AGPAT2 e LMNA.

Além da robustez diagnóstica, o NGS reduz o tempo de análise, oferece boa relação custo-benefício e proporciona um quadro genético mais completo, particularmente útil quando há suspeita de dislipidemia genética sem mutações conhecidas previamente.

Aplicações clínicas dos resultados

A estratificação do risco cardiovascular com base em dados genéticos oportuniza uma tomada de decisão mais precisa e individualizada. Pacientes portadores de variantes que promovem a elevação de LDL-C, apoB ou Lp(a) apresentam risco consideravelmente aumentado para doença aterosclerótica cardiovascular. Em contrapartida, a relação entre níveis de HDL-C e DCVA mostra-se menos consistente, conforme evidenciado por estudos genéticos e clínicos recentes.

A partir dos achados do painel genético, é possível iniciar intervenções terapêuticas específicas precocemente, como o uso de inibidores de PCSK9 em indivíduos com hiperlipidemia e variantes patogênicas identificadas. Os resultados também ajudam a evitar tratamentos ineficazes, como o uso de estatinas em pacientes com variantes que comprometem a funcionalidade do receptor de LDL, cuja resposta à terapia convencional tende a ser limitada.

Além disso, o teste genético viabiliza o rastreamento familiar direcionado, permitindo a identificação precoce de indivíduos em risco, mesmo antes do surgimento de manifestações clínicas. A interpretação adequada das variantes contribui para prever a resposta a diferentes abordagens farmacológicas, otimizando a escolha terapêutica conforme o perfil genético do paciente.

Dessa forma, o exame permite identificar com precisão os casos de dislipidemia monogênica, orientando estratégias clínicas de acordo com o grau de risco cardiovascular associado a cada padrão de herança. 

Limitações e desafios na interpretação dos resultados genéticos

Apesar das vantagens, o teste genético apresenta limitações. Muitas vezes, o painel não identifica uma variante causadora, mesmo em casos com forte suspeita clínica. As VUS representam um desafio à interpretação e exigem expertise em genética clínica.

Outra limitação é que nem toda dislipidemia tem causa monogênica. Casos multifatoriais exigem avaliação combinada de escore genético, perfil lipídico, histórico familiar e fatores ambientais.

Assim, é importante evitar superinterpretações, sobretudo quando se lida com variantes raras ou de significado incerto. Logo, a interpretação deve considerar o conjunto clínico, não apenas o achado genético isolado.

Critérios de exclusão e racionalização do uso

A solicitação do painel deve ser feita com base em critérios clínicos claros. Abaixo, listamos casos nos quais o uso pode ser desnecessário:

• dislipidemias secundárias confirmadas (exemplos: uso de corticoides, hipotireoidismo);
• perfil lipídico levemente alterado, sem história familiar ou fatores de risco adicionais;
• situações em que a conduta não será modificada com base no resultado genético.

De todo modo, as diretrizes internacionais recomendam o uso seletivo desses exames, priorizando pacientes com fenótipo grave, histórico compatível ou ausência de causas secundárias evidentes. O exame deve ter impacto prático sobre o manejo do paciente.

O Sabin Diagnóstico e Saúde oferece esse exame com tecnologia de ponta e suporte especializado para médicos solicitantes, desde a indicação até a interpretação integrada do resultado. Em um cenário onde a medicina personalizada é cada vez mais valorizada, o uso racional e estratégico do painel genético se torna um diferencial no cuidado ao paciente com dislipidemia.

Continue se atualizando! Leia o conteúdo sobre Painéis genéticos para investigação de doenças cardíacas hereditárias.

Referências:

Pirillo, Angela et al. “Global epidemiology of dyslipidaemias.” Nature reviews. Cardiology vol. 18,10 (2021): 689-700. doi:10.1038/s41569-021-00541-4

Blokhina, Anastasia V et al. “Clinical and biochemical features of atherogenic hyperlipidemias with different genetic basis: A comprehensive comparative study.” PloS one vol. 19,12 e0315693. 20 Dec. 2024, doi:10.1371/journal.pone.0315693

Aguilar-Salinas, Carlos A et al. “New Therapies for Primary Hyperlipidemia.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 107,5 (2022): 1216-1224. doi:10.1210/clinem/dgab876

Jannes, Cinthia E et al. “Familial hypercholesterolemia in Brazil: cascade screening program, clinical and genetic aspects.” Atherosclerosis vol. 238,1 (2015): 101-7. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.11.009

Knowles JW, Rader DJ, Khoury MJ. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia and the Use of Genetic Testing. JAMA. 2017;318(4):381–382. doi:10.1001/jama.2017.8543

Lotufo, Paulo A et al. “Prevalence, awareness, treatment, and control of high low-density lipoprotein cholesterol in Brazil: Baseline of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil).” Journal of clinical lipidology vol. 10,3 (2016): 568-76. doi:10.1016/j.jacl.2015.12.029

de Sá, Ana Carolina Micheletti Gomide Nogueira et al. “Prevalence and factors associated with possible cases of familial hypercholesterolemia in Brazilian adults: a cross-sectional study.” Scientific reports vol. 13,1 20459. 22 Nov. 2023, doi:10.1038/s41598-023-47692-7

Lazarte, Julieta, and Robert A Hegele. “Can genetic testing help in the management of dyslipidaemias?.” Current opinion in lipidology vol. 31,4 (2020): 187-193. doi:10.1097/MOL.0000000000000690

Marmontel, Oriane et al. “Development of a new expanded next-generation sequencing panel for genetic diseases involved in dyslipidemia.” Clinical genetics vol. 98,6 (2020): 589-594. doi:10.1111/cge.13832

Kalwick M, Roth M. A Comprehensive Review of the Genetics of Dyslipidemias and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Nutrients. (2025); 17(4):659. https://doi.org/10.3390/nu17040659

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Nos últimos anos, os avanços nos métodos de biologia molecular têm contribuído de maneira decisiva para aprimorar a identificação etiológica e, por consequência, o manejo terapêutico das uveítes. Ferramentas como a reação em cadeia da polimerase (PCR), associadas a técnicas laboratoriais de última geração, permitem detectar DNA ou RNA de patógenos diretamente em amostras intraoculares. 

No conteúdo de hoje, apresentaremos atualizações das aplicações práticas desses exames, seus limites e contribuições para o diagnóstico diferencial das uveítes, com foco na rotina do oftalmologista. Acompanhe para saber mais!

Uveíte: uma condição desafiadora na oftalmologia

Para contextualizar o papel dos exames moleculares, é importante compreender que a uveíte não é uma única doença, mas um conjunto de condições inflamatórias que acometem a úvea e, por vezes, estruturas adjacentes. Ela pode se apresentar de forma súbita ou crônica, com sintomas como dor ocular, fotofobia, visão turva e hiperemia.

As causas são diversas: infecções virais, bacterianas ou parasitárias; doenças autoimunes, como espondiloartrites, lúpus e sarcoidose; além de manifestações secundárias a neoplasias ou drogas. Muitas vezes, os exames clínicos e laboratoriais convencionais não são suficientes para definir a etiologia com segurança, o que reforça a necessidade de métodos diagnósticos mais sensíveis e específicos.

Classificação e importância da definição etiológica

A classificação anatômica (anterior, intermediária, posterior e panuveíte) orienta o raciocínio diagnóstico e terapêutico. No entanto, a definição da causa subjacente é fundamental para instituir o tratamento adequado e evitar complicações como catarata, glaucoma e perda visual permanente.

Essa dificuldade diagnóstica justifica o papel crescente dos exames moleculares como aliados na elucidação etiológica, sobretudo nos casos infecciosos, nos quais a conduta terapêutica pode mudar substancialmente, com a identificação do agente causador.

O papel da reação em cadeia da polimerase (PCR) no diagnóstico da uveíte infecciosa

A PCR revolucionou o diagnóstico de infecções oculares ao permitir a detecção de sequências específicas de DNA ou RNA microbiano diretamente em amostras intraoculares (humor aquoso ou vítreo). A técnica é altamente sensível e pode identificar microrganismos que não crescem em cultura ou que exigiriam métodos lentos e pouco disponíveis.

Nos casos de uveíte posterior ou de panuveíte de causa indefinida, principalmente em pacientes imunossuprimidos, a PCR tem se mostrado relevante para a definição etiológica. Seu uso deve ser indicado quando há forte suspeita clínica de etiologia infecciosa, particularmente quando há risco de dano irreversível à visão.

Aplicações clínicas da PCR convencional e em tempo real

Na rotina clínica, a PCR convencional e a PCR em tempo real são utilizadas para detectar patógenos como herpesvírus simples (HSV-1, HSV-2), varicela-zóster (VZV), citomegalovírus (CMV), Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, entre outros. A PCR em tempo real permite a quantificação da carga viral, o que pode ter implicações terapêuticas e prognósticas.

Por outro lado, a PCR multiplex possibilita a identificação de múltiplos patógenos em uma única amostra, o que otimiza recursos e reduz o tempo até a definição diagnóstica, especialmente útil em casos de coinfecção ou sintomas pouco específicos.

PCR em fase sólida e análise de fusão de alta resolução (HRM): novas versões de aplicação rápida

Entre as inovações mais recentes, está a PCR em fase sólida, que elimina a etapa de extração de DNA e permite execução intraoperatória. Essa agilidade é especialmente útil durante procedimentos como vitrectomia diagnóstica.

A análise de fusão de alta resolução (HRM) representa outro avanço, permitindo diferenciar cepas e variantes de patógenos com base em seus perfis térmicos. Trata-se de uma ferramenta adicional na caracterização de infecções oculares, mesmo que ainda pouco utilizada em larga escala na prática brasileira.

Integração dos exames moleculares à prática clínica

A incorporação dos exames moleculares ao fluxo clínico exige preparo técnico e critérios bem definidos para coleta e interpretação. A indicação da PCR deve estar alinhada à suspeita clínica e ao momento adequado da doença, já que fatores como baixa carga microbiana ou uso prévio de antibióticos podem interferir nos resultados.

A coleta deve ser feita em ambiente estéril, preferencialmente por paracentese de câmara anterior ou vitrectomia, e o material deve ser imediatamente processado ou armazenado sob condições específicas.

Os achados moleculares podem redefinir hipóteses diagnósticas, confirmar infecções ocultas, detectar coinfecções ou, ainda, excluir causas infecciosas e permitir o início seguro de terapia imunossupressora.

É essencial, porém, considerar a possibilidade de falso-positivos, primordialmente em casos de latência viral ou contaminação ambiental, e de falso-negativos por baixa sensibilidade em amostras com pouco material biológico.

Exames complementares como suporte à investigação molecular

Embora os métodos moleculares estejam em destaque, a avaliação da uveíte é necessariamente multidisciplinar. Exames de imagem como a tomografia de coerência óptica (OCT) e a angiografia ultra-widefield (UWF) são indispensáveis para avaliação de atividade inflamatória, detecção de vasculites periféricas, edema macular, descolamento seroso de retina e outras alterações estruturais.

Tais ferramentas ajudam a definir a urgência terapêutica, direcionam a necessidade de exames laboratoriais adicionais e orientam o momento ideal para a coleta de material intraocular.

Cabe ressaltar que a medicina está em constante avanço e, por essa razão, técnicas moleculares emergentes, como o sequenciamento metagenômico (mNGS), a espectroscopia de infravermelho (FT-IR) e a pesquisa de biomarcadores inflamatórios, vêm sendo estudadas em centros acadêmicos e laboratoriais. Apesar de ainda não disponíveis na rotina clínica, essas abordagens apontam para um futuro promissor na oftalmologia personalizada, com diagnósticos mais rápidos, específicos e com potencial terapêutico mais dirigido.

De modo geral, a integração criteriosa desses métodos ao raciocínio clínico e aos exames complementares possibilita uma abordagem mais eficaz, segura e individualizada, contribuindo para a redução de complicações e melhora dos desfechos visuais. 

Continue se aprofundando sobre exames moleculares e como aplicá-los na prática clínica. Acesse também o conteúdo sobre Exames de citogenética – cariótipo, array e MLPA. Como usá-los na prática médica no Blog Sabin. 

Referências:

Bispo, Paulo J M et al. “Rapid Detection and Identification of Uveitis Pathogens by Qualitative Multiplex Real-Time PCR.” Investigative ophthalmology & visual science vol. 59,1 (2018): 582-589. doi:10.1167/iovs.17-22597

Sugita, Sunao et al. “Role of Recent PCR Tests for Infectious Ocular Diseases: From Laboratory-Based Studies to the Clinic.” International journal of molecular sciences vol. 24,9 8146. 2 May. 2023, doi:10.3390/ijms24098146

Nakano, Satoko et al. “Multiplex Solid-Phase Real-Time Polymerase Chain Reaction without DNA Extraction: A Rapid Intraoperative Diagnosis Using Microvolumes.” Ophthalmology vol. 128,5 (2021): 729-739. doi:10.1016/j.ophtha.2020.09.028

Cai, Zhen et al. “Performance of metagenomic next-generation sequencing for microbiological diagnosis of infectious uveitis.” Journal of medical microbiology vol. 73,12 (2024): 001879. doi:10.1099/jmm.0.001879

Caldrer, Sara et al. “Infrared analysis in the aqueous humor of patients with uveitis: Preliminary results.” Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology vol. 243 (2023): 112715. doi:10.1016/j.jphotobiol.2023.112715

Miller, J Michael et al. “Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2024 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM).” Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, ciae104. 5 Mar. 2024, doi:10.1093/cid/ciae104

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Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) mostram um crescimento preocupante da infecção em países de alta renda, como os Estados Unidos, o que reflete em desafios compartilhados globalmente. No Brasil, os dados indicam crescimento contínuo na taxa de incidência da sífilis em gestantes e casos de sífilis congênita notificados anualmente, evidenciando falhas na detecção precoce e no manejo adequado.

Continue a leitura para se atualizar sobre esses dados e compreender melhor os desafios epidemiológicos da sífilis congênita.

Panorama epidemiológico e falhas evitáveis na atenção pré-natal

A epidemia de sífilis congênita revela, em grande medida, falhas evitáveis na atenção pré-natal. Fatores como ausência ou início tardio do acompanhamento gestacional, testagem sorológica incompleta e inadequação terapêutica são frequentemente apontados como causas centrais da transmissão vertical.

Além dessas lacunas, destaca-se a baixa cobertura do tratamento das parcerias sexuais, o que contribui para a reinfecção da gestante após o tratamento. A testagem e o tratamento dos parceiros sexuais são estratégias imprescindíveis para evitar novos episódios infecciosos e garantir a eficácia das medidas de prevenção.

A desigualdade no acesso aos serviços de saúde, a fragmentação do sistema de informação e vigilância e a dificuldade na busca ativa de gestantes com perfil de risco agravam ainda mais o problema. Estudos brasileiros apontam que intervenções intersetoriais, com enfoque na vulnerabilidade social e na integralidade do cuidado, são indispensáveis para o controle da infecção congênita.

Rastreamento sorológico na gestação: diretrizes do PCDT

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de 2022 orienta a realização de testes sorológicos em três momentos críticos da gestação: na primeira consulta do pré-natal, no início do terceiro semestre e no momento do parto. A associação do teste rápido treponêmico com o VDRL é essencial para elevar a sensibilidade diagnóstica.

A testagem repetida, por sua vez, visa detectar infecções recentes e reinfecções durante a gestação, especialmente em gestantes tratadas anteriormente. Assim, aquelas com diagnóstico confirmado devem ser monitoradas mensalmente com VDRL, para avaliar a resposta terapêutica e identificar precocemente reativações ou reinfecções.

O uso de testes rápidos tem se mostrado eficaz para contextos de difícil acesso à estrutura laboratorial, ampliando o diagnóstico oportuno e permitindo a instituição precoce do tratamento.

Classificação de casos de sífilis congênita

A classificação dos casos é baseada em critérios clínicos e laboratoriais, incluindo a presença de sinais clínicos ao nascimento, títulos de VDRL no recém-nascido comparados aos maternos e histórico do tratamento gestacional.

Cabe ressaltar que grande parte dos recém-nascidos infectados pode estar assintomática ao nascimento, o que demanda uma vigilância laboratorial rigorosa. Dessa forma, lactentes expostos à sífilis congênita, mesmo que sem sintomas, devem ser acompanhados clinicamente e submetidos a exames seriados, a fim de descartar ou confirmar a infecção.

Diagnóstico laboratorial da sífilis congênita

Testes sorológicos e critérios de interpretação

A sorologia continua sendo a base do diagnóstico. O VDRL, teste não treponêmico, possibilita avaliar a atividade da infecção por meio da titulação. Quando o título no recém-nascido é quatro vezes maior que o da mãe, há forte indicação de infecção ativa. Testes treponêmicos podem ser positivos diante da infecção do bebê, ou mesmo da passagem passiva de anticorpos maternos ocorrida durante a gestação, e podem ser úteis na confirmação diagnóstica após os 18 meses. Um teste treponêmico reagente após essa idade define o diagnóstico de sífilis congênita.

Exames complementares para a investigação de infecção congênita

Conforme a classificação de risco, devem ser solicitados exames complementares, como hemograma, análise do líquor (VDRL, citologia e bioquímica), radiografia de ossos longos, exame de neuroimagem e testes de função hepática. Essas investigações contribuem para identificar manifestações precoces e estabelecer a necessidade de tratamento prolongado ou internação hospitalar.

Diagnóstico direto e molecular

Embora não seja rotina, métodos diretos como PCR e imunohistoquímica podem ser empregados em casos específicos, como análise de lesões cutâneas, placenta ou cordão umbilical. Essas técnicas, quando disponíveis, agregam sensibilidade ao diagnóstico diferencial de casos atípicos ou controversos.

Tratamento da sífilis congênita: condutas conforme classificação

O tratamento para sífilis congênita é recomendado conforme o histórico materno de diagnóstico e tratamento, além de achados clínicos e laboratoriais do recém-nascido. A penicilina, em suas formas cristalina, procaína ou benzatina, permanece como o fármaco de escolha por sua eficácia e segurança.

Recém-nascidos com infecção confirmada ou possível devem receber tratamento parenteral por dez dias (benzilpenicilina cristalina ou procaína). Para aqueles que apresentam neurossífilis, a benzilpenicilina cristalina é o medicamento de escolha, sendo obrigatória a internação hospitalar.

A penicilina benzatina em dose única pode ser utilizada somente nos casos em que a mãe não foi tratada ou foi tratada de forma não adequada, mas o recém-nascido apresenta exame físico normal, exames complementares normais e teste não treponêmico não reagente ao nascimento.

Para os bebês expostos à sífilis, nascidos assintomáticos, cuja mãe foi adequadamente tratada e cujo teste não treponêmico é não reagente ou reagente com titulação menor, igual ou até uma diluição maior que o materno, o tratamento não é indicado.

É importante destacar que a atuação conjunta de neonatologistas, infectologistas e equipes da atenção básica é fundamental para o acompanhamento do tratamento e monitoramento da resposta terapêutica.

Sinais clínicos da sífilis congênita e a importância da avaliação neonatal

Os sinais precoces incluem rinite serossanguinolenta, hepatomegalia, lesões cutâneas, icterícia, anemia e alterações ósseas. Manifestações tardias, como surdez neurossensorial, alterações dentárias (dentes de Hutchinson), ceratite intersticial e deformidades ósseas, podem surgir após meses ou anos.

De modo geral, cerca de 60% dos recém-nascidos infectados são assintomáticos no nascimento. Por isso, é relevante que todo recém-nascido filho de mãe com sífilis na gestação seja avaliado clinicamente, independentemente da ausência de sintomas.

Acompanhamento e vigilância pós-tratamento

O seguimento pós-tratamento nas gestantes inclui reavaliações clínicas e sorológicas, com testes não treponêmicos mensais. A persistência de títulos reagentes ou o reaparecimento de sintomas indica necessidade de nova investigação para falha terapêutica ou reinfecção.

A criança exposta à sífilis deverá necessariamente ser acompanhada do ponto de vista clínico e laboratorial nos primeiros 18 meses de vida. A realização de teste não treponêmico é recomendada à seguinte faixa etária: um, três, seis, 12 e 18 meses. Após dois testes não reagentes consecutivos, o seguimento laboratorial poderá ser interrompido. O teste treponêmico pode ser realizado a partir dos 18 meses de idade, confirmando o diagnóstico de sífilis congênita quando reagente.

Além disso, o caso deve ser notificado e a investigação dos contatos, incluindo os parceiros sexuais, deve ser realizada com rigor. A integração entre atenção especializada e atenção primária é decisiva para a vigilância efetiva.

Estratégias para a eliminação da sífilis congênita no Brasil

O Brasil tem adotado estratégias alinhadas às diretrizes da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e da OMS para a eliminação da transmissão vertical do HIV e da sífilis. Entre elas, destaca-se a iniciativa de certificação com os selos Ouro, Prata e Bronze, conforme os avanços nos indicadores de prevenção e cuidado.

Essas ações envolvem o fortalecimento da rede de atenção à saúde, a capacitação das equipes, a garantia do abastecimento de testes e penicilina, a melhoria dos sistemas de informação e a vigilância ativa de casos.

De fato, a eliminação da sífilis congênita é uma meta possível, desde que haja comprometimento político e técnico, continuidade das ações e combate às desigualdades sociais que perpetuam a vulnerabilidade de mulheres e recém-nascidos.

Aprofunde seus conhecimentos! Leia nosso conteúdo: Detecção molecular do citomegalovírus é incluída na triagem neonatal do Sabin.

Referências:

BRASIL. Ministério da Saúde. Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para prevenção da transmissão vertical de HIV, sífilis e hepatites virais. Brasília: Ministério da Saúde, 2022. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/protocolo_clinico_hiv_sifilis_hepatites.pdf 

I.A. Stafford, K.A. Workowski, L.H. Bachmann. Syphilis complicating pregnancy and congenital syphilis. N Engl J Med, 390 (3) (2024), pp. 242-253

Workowski, Kimberly A et al. “Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021.” MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports vol. 70,4 1-187. 23 Jul. 2021, doi:10.15585/mmwr.rr7004a1

McDonald, Robert et al. “Vital Signs: Missed Opportunities for Preventing Congenital Syphilis – United States, 2022.” MMWR. Morbidity and mortality weekly report vol. 72,46 1269-1274. 17 Nov. 2023, doi:10.15585/mmwr.mm7246e1

Paixão, Enny S et al. “Syphilis Exposure During Pregnancy and Childhood Hospital Admissions in Brazil.” JAMA network open vol. 8,4 e257471. 1 Apr. 2025, doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.7471

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Esse modelo de abordagem preditiva ganha espaço quando confrontado com dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), que estimam que até 40% dos casos de câncer podem ser prevenidos mediante estratégias adequadas, e cerca de 30% são potencialmente curáveis quando diagnosticados precocemente. Ainda assim, muitos diagnósticos continuam sendo realizados tardiamente, sobretudo em indivíduos sem antecedentes familiares relevantes, o que compromete o sucesso terapêutico.

Nesse contexto, o GenomaCare — Triagem Genética do Adulto, desenvolvido pelo Sabin, desponta como ferramenta de apoio clínico capaz de identificar variantes genéticas associadas a cânceres hereditários, cardiopatias genéticas e outras condições monogênicas clinicamente acionáveis. Trata-se de um exame de triagem voltado à investigação de risco em indivíduos assintomáticos, com potencial para embasar decisões clínicas personalizadas. 

Aprofunde-se neste conteúdo e entenda como incorporar o GenomaCare à prática assistencial, com foco em medicina personalizada e diagnóstico precoce.

A importância da triagem genética na prática clínica

Diferentemente dos testes diagnósticos, que buscam confirmar uma condição clínica já suspeita ou sintomática, a triagem genética é indicada para indivíduos assintomáticos que desejam conhecer seu risco genético para doenças de base hereditária, permitindo ao médico antecipar estratégias de cuidado.

Essa abordagem é particularmente útil na detecção de variantes patogênicas associadas a doenças hereditárias de início tardio e progressão silenciosa, como cânceres e cardiopatias. Com base na identificação dessas variantes, é possível implementar medidas de rastreamento mais rigorosas, mudanças no estilo de vida, exames complementares e até intervenções redutoras de risco, como cirurgias e uso de fármacos moduladores.

É importante ressaltar que a seleção dos genes analisados no GenomaCare segue diretrizes clínicas internacionais atualizadas, em especial aquelas publicadas pelo American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e pela base ClinGen, assegurando a relevância clínica e a confiabilidade dos achados.

O que é o GenomaCare — Triagem Genética do Adulto?

O GenomaCare é um exame de triagem genômica ampla, desenvolvido para identificar variantes associadas a doenças hereditárias que possuem condutas médicas bem estabelecidas. Por esse motivo, é classificado como um exame voltado a condições clinicamente acionáveis.

O exame é indicado para adultos assintomáticos, a partir dos 18 anos, e analisa simultaneamente 117 genes por meio da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS). Esses genes estão organizados em três categorias principais:

• cânceres hereditários (42 genes): incluem BRCA1, BRCA2, TP53, MLH1, MSH2, entre outros;
• doenças cardiovasculares (53 genes): abrangem genes associados a cardiomiopatias, arritmias e dislipidemias familiares;
• outras condições genéticas (22 genes): incluem distúrbios metabólicos, neurológicos e hematológicos de origem monogênica.

O exame pode ser adquirido sem solicitação médica formal, mas recomenda-se fortemente o acompanhamento profissional, principalmente para interpretação dos achados genéticos e definição da conduta clínica a partir dos resultados.

Diferenciais técnicos e clínicos do exame GenomaCare

Um dos principais diferenciais do GenomaCare está na facilidade de coleta, feita por meio da coleta de saliva com swab bucal, garantindo método não invasivo, com alta aceitação e possibilidade de realização domiciliar.

Destacamos que o Sabin é reconhecido pela qualidade interpretativa dos laudos, elaborados com base nas recomendações mais recentes e validados por equipe especializada. Dessa forma, o laudo fornece não apenas a identificação das variantes genéticas relevantes, como também a correlação clínica com recomendações práticas, facilitando a tomada de decisão pelo médico assistente.

Esse tipo de suporte contribui para que o exame seja realmente aplicável, evitando dúvidas na interpretação e otimizando o tempo do profissional de saúde.

Aplicações clínicas do GenomaCare na medicina personalizada

A principal aplicabilidade do GenomaCare está na capacidade de personalizar condutas clínicas, com base em informações de risco individual. Nos casos de câncer hereditário, por exemplo, o exame pode identificar variantes em genes como BRCA1, BRCA2 e PALB2, que aumentam significativamente o risco de neoplasias de mama. A partir dessa informação, o médico pode antecipar a idade de início do rastreamento, indicar exames de imagem mais frequentes ou, em casos específicos, encaminhar para aconselhamento genético e discutir condutas redutoras de risco. 

Em cardiologia, a identificação de variantes em genes como MYH7, KCNQ1 ou LMNA pode indicar risco para arritmias letais e miocardiopatias. Diante desse achado, o médico pode indicar exames de imagem cardíaca, teste de esforço, monitoramento ambulatorial ou mesmo implante de dispositivos, quando indicado, prevenindo eventos como a morte súbita.

Contraindicações do GenomaCare

Apesar da ampla aplicabilidade, o GenomaCare não é indicado para todos os casos. Ele não deve ser utilizado como exame diagnóstico em pacientes com suspeita clínica já estabelecida de condição genética. Nesses contextos, testes direcionados, solicitados pelo médico assistente, são os mais adequados.

Outras contraindicações incluem:

• pacientes receptoras de transplante de medula óssea (uma vez que o material genético analisado seria do doador);
• menores de 18 anos;
• indivíduos com histórico familiar fortemente sugestivo para síndrome genética, que se beneficiaram de testes diagnósticos (e não de triagem).

Nesses casos, é indicado o acompanhamento com geneticista clínico, que poderá orientar o exame mais apropriado conforme a suspeita diagnóstica.

Impacto do GenomaCare na jornada do paciente 

O uso de exames genéticos em caráter preventivo pode contribuir para reduzir a morbimortalidade por doenças evitáveis, ao mesmo tempo em que otimiza recursos de saúde. Ao permitir a antecipação de condutas, o GenomaCare ajuda a evitar tratamentos de alto custo em fases tardias da doença e melhorar os prognósticos clínicos.

Além disso, o uso de exames de triagem genômica pode ser uma estratégia de apoio a políticas públicas de prevenção, notadamente em programas de rastreamento de câncer e cardiopatias em populações de risco.

A atuação do Sabin em genômica e na inovação diagnóstica

O Sabin tem se posicionado como referência em genômica clínica no Brasil, com investimento contínuo em infraestrutura laboratorial, tecnologia de sequenciamento e formação de equipes multiprofissionais especializadas em bioinformática, genética e interpretação clínica.

O laboratório oferece suporte técnico ao médico solicitante, desde a seleção adequada do exame até a interpretação dos achados, promovendo maior segurança nas decisões clínicas.

Adicionalmente, o Sabin disponibiliza materiais educacionais e apoia a formação médica continuada, com conteúdos científicos atualizados sobre genética clínica, reforçando seu compromisso com a educação médica e o cuidado integral ao paciente. 

Acompanhe nosso canal do médico e atualize-se sobre temáticas que podem auxiliar a prática clínica. Conheça o portal dos Médicos | Sabin Diagnóstico e Saúde.

Referências:

Mighton, C., Shickh, S., Aguda, V., Krishnapillai, S., Adi-Wauran, E., & Bombard, Y. (2022). From the patient to the population: Use of genomics for population screening. Frontiers in genetics, 13, 893832. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.893832

Samadder, N. J., Gay, E., Lindpere, V., Bublitz, M. L., Bandel, et al., (2024). Exome Sequencing Identifies Carriers of the Autosomal Dominant Cancer Predisposition Disorders Beyond Current Practice Guideline Recommendations. JCO precision oncology, 8, e2400106. https://doi.org/10.1200/PO.24.00106

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Essa abordagem tem ganhado destaque especialmente em áreas como oncologia, psiquiatria e cardiologia, nas quais o equilíbrio entre benefício e risco terapêutico é delicado.

Na oncologia, em particular, a farmacogenética vem sendo integrada como uma ferramenta na individualização dos esquemas de tratamento. Um exemplo clínico emblemático é a genotipagem do gene DPYD, que codifica a enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD), importante para o metabolismo de quimioterápicos como o 5-fluorouracil (5-FU) e a capecitabina.

A deficiência de DPD pode levar à toxicidade grave, quando esses fármacos são administrados em pacientes com variantes patogênicas no DPYD. Por isso, a identificação prévia dessas variantes tornou-se uma ferramenta na prática oncológica, principalmente no tratamento de câncer colorretal, de mama e tumores gastrointestinais.

Continue a leitura e atualize-se sobre o exame para pesquisa de variantes no gene DPYD, incorporando tecnologia de ponta para apoiar o cuidado personalizado. 

O que é o gene DPYD e qual sua função na metabolização de quimioterápicos?

O gene DPYD codifica a enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD), responsável pelo catabolismo de mais de 80% da dose administrada de fluoropirimidinas, como o 5-FU e a capecitabina. Em indivíduos com mutações que comprometem a função da DPD, ocorre o acúmulo dessas substâncias no organismo, levando à toxicidade grave, mesmo em doses terapêuticas consideradas padrão. 

A relação entre genética e farmacocinética torna a genotipagem do DPYD uma ferramenta relevante para a previsão de resposta e o risco de toxicidade em pacientes oncológicos.

Deficiência de DPD: implicações clínicas da genotipagem do gene DPYD

Pacientes com deficiência completa ou parcial da enzima DPD apresentam risco significativamente maior de toxicidade hematológica, gastrointestinal e neurológica ao utilizar fluoropirimidinas. Esses eventos adversos, quando não previstos, podem ocorrer já no primeiro ciclo de quimioterapia e comprometer a continuidade do tratamento.

As variantes Tier 1 do DPYD recomendadas para triagem clínica, conforme consenso internacional, incluem: c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.1129-5923C>G (HapB3), c.557A>G, c.868A>G, c.2279C>T e c.2846A>T. Essas variantes têm associação comprovada com atividade reduzida ou ausente da DPD, justificando o ajuste da dose ou a substituição do tratamento para evitar eventos adversos graves. A inclusão de variantes como a c.557A>G é essencial para refletir a diversidade étnica dos pacientes brasileiros, sobretudo aqueles de ascendência africana.

Toxicidades associadas a variantes no DPYD

As reações adversas mais comuns em pacientes com variantes no DPYD abrangem neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, mucosite, diarreia grave, náusea e vômito intensos. Em alguns casos, essas toxicidades podem evoluir para hospitalização, sepse e até óbito. 

A genotipagem prévia permite o ajuste posológico ou avaliação de alternativas terapêuticas antes da administração da primeira dose de quimioterapia, reduzindo substancialmente os riscos.

A importância da genotipagem pré-tratamento em oncologia clínica

Diretrizes internacionais, como do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), da European Medicines Agency (EMA) e da Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) recomendam a triagem genética para as variantes Tier 1 do DPYD antes da prescrição de fluoropirimidinas. 

Conforme a combinação de alelos identificados no teste, diferentes recomendações clínicas de ajuste de dosagem de fluoropirimidinas ou mesmo indicação de tratamento com outros quimioterápicos (por exemplo, quando são identificadas duas variantes do tipo DPYD*2A) podem ser implementados. A genotipagem prospectiva reduz a incidência de toxicidade grave em até 40%.

E no Brasil?

No Brasil, ainda não há diretriz nacional formal para a triagem de DPYD antes da quimioterapia. No entanto, estudos conduzidos por pesquisadores brasileiros sugerem a aplicabilidade clínica dessa abordagem. 

O estudo de Botton et al. identificou frequência expressiva de variantes do DPYD em brasileiros oriundos da Região Sul, comparável à de outras populações latino-americanas.

Enquanto diretrizes específicas são desenvolvidas, as recomendações internacionais podem servir como referência provisória para a prática clínica no país, especialmente em populações de risco.

Como realizar a pesquisa de variantes genéticas no gene DPYD

De modo geral, o exame de pesquisa de variantes genéticas no gene DPYD é realizado por PCR em tempo real e contempla as variantes Tier 1 com reconhecida relevância clínica. Sua indicação é preferencialmente anterior ao início da quimioterapia com fluoropirimidinas, como o 5-FU e a capecitabina, sendo particularmente aplicada para pacientes com câncer colorretal, de mama e tumores gastrointestinais.

A disponibilização desse exame amplia o acesso a uma ferramenta precisa e validada, fortalecendo a adoção de condutas baseadas em farmacogenética e alinhadas aos princípios da medicina personalizada. O Grupo Sabin conta com essa ferramenta em seu portfólio de exames. 

Na prática clínica, a genotipagem do DPYD representa um avanço notável na individualização da quimioterapia, permitindo a identificação de pacientes com maior risco de toxicidade. Essa informação genética orienta ajustes personalizados de dose, diminui a ocorrência de efeitos adversos graves e favorece uma condução terapêutica mais segura e eficaz.

Continue sua atualização sobre segurança farmacológica e aprofunde o conhecimento acerca das reações adversas induzidas por medicamentos. Acesse: Diagnóstico de autoimunidade induzida por drogas.

Referências:

de Moraes, Francisco Cezar Aquino et al. “Pharmacogenetics of DPYD and treatment-related mortality on fluoropyrimidine chemotherapy for cancer patients: a meta-analysis and trial sequential analysis.” BMC cancer vol. 24,1 1210. 30 Sep. 2024, doi:10.1186/s12885-024-12981-5

Chan, Tsun Ho et al. “DPYD genetic polymorphisms in non-European patients with severe fluoropyrimidine-related toxicity: a systematic review.” British journal of cancer vol. 131,3 (2024): 498-514. doi:10.1038/s41416-024-02754-z

Botton, Mariana Rodrigues et al. “Frequency of DPYD gene variants and phenotype inference in a Southern Brazilian population.” Annals of human genetics vol. 86,2 (2022): 102-107. doi:10.1111/ahg.12453

de Baco, Lucas Silva et al. “Evaluation of chemotherapy toxicities in patients receiving treatment for gastrointestinal cancers and therapeutic monitoring of 5-fluorouracil as a clinical support tool.” Fundamental & clinical pharmacology vol. 38,6 (2024): 1190-1202. doi:10.1111/fcp.13037

Morawska K, Goirand F, Marceau L, Devaux M, Cueff A, Bertaut A, Vincent J, Bengrine-Lefevre L, Ghiringhelli F, Schmitt A. 5-FU therapeutic drug monitoring as a valuable option to reduce toxicity in patients with gastrointestinal cancer. Oncotarget. 2018 Jan 30;9(14):11559-11571. doi: 10.18632/oncotarget.24338. PMID: 29545919; PMCID: PMC5837758.

Ho, Teresa T et al. “A Guide for Implementing DPYD Genotyping for Systemic Fluoropyrimidines into Clinical Practice.” Clinical pharmacology and therapeutics vol. 117,5 (2025): 1194-1208. doi:10.1002/cpt.3567

Pratt, Victoria M. et al. DPYD Genotyping Recommendations. The Journal of Molecular Diagnostics, Volume 26, Issue 10, 851 – 863

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